Prunelle GETTEN Service de néphrologie Montreuil Mme D. 75 ans

Antécédents → médicaux HTA connue et traitée (1985) Dyslipidémie Ostéoporose fracturaire (confirmée à l'ostéodensitométrie en 2012) : fracture col fémoral droit (novembre 2011), col fémoral gauche (juin 2013). Traitement : ostéosynthèse. Hypothyroïdie : thyroïdite d'Hashimoto → gynécologique G1P1, ménopausée à l'âge de 46 ans

Traitements : Bisprolol 5mg 1-0-1 Losartan 100mg 1-0-0 → familiaux : Père décédé à 76 ans Mère décédé à 74 ans 9 frères et sœurs (3 décédés) : psychose, cancer ORL, embolie pulmonaire Pas de maladie osseuse ou rénale familiale Traitements : Bisprolol 5mg 1-0-1 Losartan 100mg 1-0-0 Furosemide 20mg 1-0-0 Phosphoneuros orocal D3 500 Kardegic 75mg 1-0-0 Levothyrox 87,5µg 1-0-0 Adrovance (biphosphonates) Cholecalciferol

Mode de vie Retraitée, travaillait comme employée de banque Vit en concubinage 1 fils Pas de consommation d'alcool ni de tabac

Histoire de la maladie Douleurs diffuses depuis plusieurs mois : impotence fonctionelle (fauteuil roulant) Adressé en consultation par son rhumatologue en avril 2014 pour hypophosphorémie isolée à 0,46 mmol/L (calcémie 2,41 mmol/L, 25OH vitamine D 57ng/mL) et une ostéoporose fracturaire.

Le phosphore Rôle : - minéralisation de l'os (cristal de phosphate de calcium) - stockage énergétique (ATP) - phosphorylation - synthèse d’ARN et ADN Répartition : 1% du poids du corps chez l’adulte 85% os 14% intracellulaire : ATP, acides nucléiques, 2-3-DPG 1% extracellulaire - 2/3 sous forme organique (non mesurée) - 1/3 sous forme inorganique (Pi = non liée aux phospholipides) : 0,8 à 1,45 mmol/L Variation nycthémérale du dosage Latest findings in phosphate homeostasis Dominique Prie et al,Kidney International (2009)

Regulation of phosphate homeostasis by the phosphatonins and other novel mediators Aisha Shaikh Pediatr Nephrol. 2008 Aug; 23

Etiologie d'hypophosphorémie Redistribution de l'intra vers l'extra-cellulaire augmentation de la sécrétion/apport d'insuline syndrome de renutrition inapproprié alcalose respiratoire aiguë alcool Diminution de l'absorption intestinale  apports insuffisant diarrhées Iatrogène (IPP ...) carence en vitamine D (acquis ou génétique) Augmentation de l'excrétion urinaire = perte rénale = diabète phosphaté

→ Fuite rénale primaire de phosphates Explorations (août 2014) P 0,29 mmol/L (0,85-1,31) Phosphaturie : 22,70mmol/24h (N<5mmol/24h) Clairance du phosphore : 38,76 mL/min/1,73m2 (N<20mL/min) TRP = [ 1 - ( Phosphates Urinaires X Créatinine Sérique ) / (Phosphates Sériques X Créatinine Urinaire) ] X 100 = 45% (N>80%) → Fuite rénale primaire de phosphates = diabète phosphaté

Mécanisme de la sécrétion urinaire du phosphore 80% du phosphore filtré par le glomérule est réabsorbé au niveau du tubule proximal Régulé par cotransporteurs Na/Pi Accumulation intracellulaire de Pi Diffusion par gradient de concentration Genetic Disorders of Renal Phosphate Transport Dominique Prié, M.D., Ph.D., and Gérard Friedlander, M.D., Ph.D. The new england journal of medicine

Mécanismes de régulation : - FGF 23 - PTH - Apports alimentaires en phosphore

The regulation of renal phosphate transport Blaine et al 2011

Diminution de la réabsorption tubulaire de phosphate : étiologies Génétiques Latest findings in phosphate homeostasis Dominique Prie Kidney International (2009)

- Hyperparathyroïdie primaire et secondaire Acquises - Hyperparathyroïdie primaire et secondaire - Excès de glucocorticoïdes - Acidose métabolique - Glycosurie - Transplantation rénale - Hypercalciurie idiopathique - Ostéomalacie oncogénique sécrétion de FGF23 à taux anormalement élevé - Syndrome de Fanconi : Défaut de fonctionnement du tubule proximal : fuite rénale de phosphore, de glucose et d’acides aminés Cause : dysglobulinémies, intoxication médicamenteuse (tenofovir, aminosides, acide valproïque), métaux lourds

Hypothèses ? - Pas d'argument pour une cause génétique : découverte tardive, pas d'antécédent familiaux - Acquise : PTH normale Calciurie normale Pas de glycosurie Pas de prise médicamenteuse autre ET … le FGF 23 ?

FGF 23 Synthétisé par les ostéocytes et les ostéoblastes Inhibe : - 1αhydroxylase → la synthèse de 1-25OH vitamine D = calcitriol - co-transporteurs sodium-phosphate (NPT2a) → la réabsorption de phosphate - sécrétion de PTH Stimule : - 24 hydroxylase → inactivation de la vitamine D

Les résultats, la suite FGF 23 C terminal 2ème génération : 295,4 RU/mL (N : 44-139 chez femme ménauposée) Calcitriol anormalement bas : 26pg/mL Vitamine D 75ng/mL

Hypersécrétion de FGF23 La cause ? Génétique : peu probable Tumorale Explorations réalisées : PET TDM au 18FDG en novembre 2014 : hypermétabolisme thyroïdien liée à la throïdite d'hashimoto PET TDM au dotatoc en avril 2015 : fixation de l'arc postérieur sur la 9ème côte gauche (SUV max 4,3)

Evolution Résection du segment postérieur de la 9ème côte gauche réalisée le 21/10/2015 à Avicenne après décisions en RCPs ... Anapath : tumeur mésenchymateuse osseuse bénigne ressemblant à un ostéoblastome très calcifié Guérison clinique et biologique complète. Biologie juin 2016 : Phosphore 1,16mmol/L FGF 23 : 114,8RU/mL (44-139)

Ostéomalacie oncogénique Syndrome paranéoplasique/tumeur rare (environ 340 cas rencensés dans la littérature dont 200 dans les 15 dernières années). 1er cas rapporté en 1947. Clinique : douleur osseuse, fractures, faiblesse musculaire Localisation : 61% osseux (tête et cou principalement) Métastases : rare (2/19 dans la série Chong et al) Délai diagnostic moyen : 2,5 ans (Oncogénique ostéomalacia. A complexe dance of factors. NEJM 2003)

Imagerie - TEP au 18FDG (sensibilité ++/faible spécificité) - Scintigraphie à l'octréotide avec indium marqué - TEP au 61Ga (DOTANOC) - IRM corps entier ou ciblé Imagerie fonctionnelle : imagerie couplée au dosage du FGF23 Répéter les examens si tumeur non trouvée

Anatomopathologie : Fibrome chondroblastique ou ostéoblastique ossifiant ou non (classification de Weidner 1991) Tumeur mésenchymateuse phosphaturique (classification de Folpe et al 2004) Traitement : Chirurgical Ablation par radiofréquence Thérapie ciblée radioactive Traitement médical : supplémentation en phosphate et en calcitriol en l'absence de possibilité chirurgicale

Tumor induced osteomalacia Chong et al Endocrine related cancer 2011