Diagnostic de l’infection à VIH, Histoire naturelle et classification OMS chez l’enfant. C. Courpotin 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Objectifs pédagogiques Savoir faire le diagnostic d’infection à VIH chez l’enfant en fonction de son âge Connaître les particularités de l’évolution de la maladie chez l’enfant Connaître les éléments qui permettent d’apprécier le risque évolutif chez l’enfant Connaître les principaux modes évolutifs de l’infection à VIH chez l’enfant Savoir reconnaître et décrire une forme grave chez l’enfant 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Objectifs pédagogiques Connaître les principales atteintes cliniques en rapport avec le VIH chez les progresseurs intermédiaires Connaître le principe de la classification OMS et savoir utiliser cette classification. 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Le Diagnostic d’infection à VIH chez l’enfant 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Principaux modes de transmission du VIH/sida chez l’enfant Transmission mère – enfant ( dont l’allaitement maternel) +++ Transmission sexuelle (rapports sexuels, abus sexuels, sexualité des adolescents) Transmission sanguine : transfusions Autres : Circoncision, excision Tatouages , scarifications Injections avec du matériel mal stérilisé… 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Difficulté du diagnostic chez l’enfant : cinétique des anticorps maternels et de l’enfant Enfant infecté Enfant non infecté 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

31 years of HIV/AIDS research May 20, 1983: Identification of HIV-1, the cause of a worldwide AIDS Epidemic 31 years of HIV/AIDS research

Microscopie électronique d'une coupe de cellule produisant du VIH Barré-Sinoussi F et al : Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). Science 1983 ; 220 : 868-71 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura 8

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Le virus et les fonctions des principales protéines gp 120 : GP externe gp 41 : GP transmembranaire p 24 : Protéine interne majeure p 66/51 :Transcriptase inverse p 32 : Intégrase p 11 : Protéase ARN - 2 brins In Fields Virology, Lippincott-Raven 3 ed. 1996, p. 1886 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura 5

Mécanisme d’action des ARV 20/11/2017 DIU VIH/IST Bujumbura

Le diagnostic d’infection à VIH chez l’enfant Avant 18 mois : repose sur la virologie : PCR ARN, PCR ADN et Ag p 24. La sérologie ne fait que confirmer l’exposition de l’enfant au VIH Les signes de présomption d’infection sévère en absence de virologie 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Critères présomptifs d’infection à VIH sévère enfants < 18 mois virologie non disponible Un diagnostic présomptif d’infection à VIH peut être fait sur : l’enfant est confirmé exposé par une sérologie VIH positive L’enfant est symptomatique avec 2 ou plus des signes suivants : Candidose buccale Pneumopathie sévère Infection sévère ou Un symptôme définissant le sida Autres situation qui témoignent d’une infection VIH sévère possible Mère au stade 4 au moment de l’accouchement (sans TARV) Mort de la mère du sida dans le mois qui suit l’accouchement Enfant avec CD4 < 20 % Confirmer le diagnostic le plus tôt possible 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Diagnostic d’infection à VIH chez l’enfant Enfant de plus de 12/18 mois : La sérologie VIH comme chez l’adulte Soit dans le suivi d’un enfant né de mère VIH Soit à partir du DCIP (dépistage conseil initié par le prestataire) Recommandation OMS : Nécessité de déterminer le statut VIH d’un enfant lors de son premier contact avec une structure de soins 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Taux de mortalité des enfants infectés nés de mères VIH + Histoire naturelle 1/3 décédés à 1 an 1/2 décédés à 2 ans 80 % à 5 ans* * PLoS Medecine July 2010 | Volume 7 | Issue 7 | e1000285 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Probabilité de décès dans les 12 mois en fonction de l’âge et du pourcentage des CD4 chez les enfants sans traitement % décès CD4 % âge de l’enfant 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Probabilité de décès dans les 12 mois en fonction de l’âge et de la CV chez les enfants sans traitement % décès (1000000) (100000) (10000) CV log 10 20/11/201720/11/2017 Âge de l’enfant DIU VIH Bujumbura

Proportion de survinants Années à partir de la randomisation Mortalité en fonction du stade OMS (from CHAP data courtesy of Di Gibb)) 1.00 Stade 2 0.75 Stade 3 0.50 Proportion de survinants Stade 4 0.25 0.00 .5 1 1.5 2 2.5 Années à partir de la randomisation Séparation similaire dans chaque groupe d’âge, bien que la mortalité absolue soit variable 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Histoire naturelle de la charge virale et des CD4 chez l’adulte Primo Infection Stade I Stade II et III Stade IV CV CD4 3 mois 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Évolution de la charge virale de 106 nouveau-nés contaminés par VIH-1 1 000 000 Shearer et al. N Engl J Med. 1997, 336 : 1337-42 100 000 10 000 Charge virale plasmatique 1 000 100 6 12 18 24 Mois de vie 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura 14

Histoire naturelle de la charge virale et des CD4 chez l’enfant Primo Infection CV CD4 1 an 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

CV chez les enfants Même bas à la naissance le niveau de CV s’élève au dessus de 100 000 copies jusqu’à atteindre plusieurs millions de copies en 1 à 2 mois Sans traitement la baisse de la CV est très lente et étalée sur plusieurs années avant d’atteindre sa valeur en plateau The HIV RNA pattern in perinatally infected infants differs from that in infected adults. High HIV RNA copy numbers persist in infected children for prolonged periods (35, 36). In one prospective study, HIV RNA levels generally were low at birth (i.e., <10,000 copies/mL), increased to high values by age two months (most infants had values >100,000 copies/mL, ranging from undetectable to nearly 10 million copies/mL), and then decreased slowly; the mean HIV RNA level during the first year of life was 185,000 copies/mL (23). In contrast to the adult pattern, after the first year of life, HIV RNA copy number slowly declines over the next few years of life (23, 37–39). This pattern probably reflects the lower efficiency of an immature but developing immune system in containing viral replication and possibly a greater number of HIV-susceptible cells. 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

CV et CD4 chez les enfants La CV et le taux de CD4 sont des facteurs pronostics indépendants chez l’enfant Chez les enfants < 12 mois : Le pourcentage des CD4 a une valeur pronostique supérieure à celle de la CV Chez les enfants > 12 mois : les 2 paramètres sont utiles pour évaluer le pronostic. Some data indicate that high HIV RNA levels (i.e., >299,000 copies/mL) in infants aged <12 months may be correlated with disease progression and death; however, RNA levels in infants who have rapid disease progression and those who do not have overlapped considerably (23, 36). High RNA levels (i.e., levels of >100,000 copies/mL) in infants also have been associated with high risk for disease progression and mortality, particularly if CD4+ T cell percentage is <15% (38). Similar findings have been reported in analysis of data from PACTG protocol 152 correlating baseline virologic data with risk for disease progression or death during study follow-up (Table 4 in the Guidelines) (39). In this study, the relative risk for disease progression was reduced by 54% for each 1 log10 decrease in baseline HIV RNA level. 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Les manifestations cliniques de l’enfant et classification OMS 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Clinique : principaux modes évolutifs de l’enfant La majorité des enfants infectés pendant la période périnatale développeront des symptômes cliniques à 6 mois il existe 3 modes évolutifs principaux 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Clinique : principaux modes évolutifs de l’enfant Les progresseurs rapides avec symptômes très précoces souvent dès la naissance ou la première année, décès avant l’âge de 1 an (5 à 15 %) Les progresseurs lents symptômes précoces suivis d’une dégradation rapide de l’état clinique et du décès entre 3 et 5 ans ( 50 à 60 %) Les non progresseurs, symptômes absents ou tardifs qui vivent au delà de 8 ans (5 à 25 %) 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Formes cliniques de l’enfant VIH + Progresseurs rapides Progresseurs lents Contamination intra utérine Délai d’apparition du sida : 3 à 15 mois IO précoces Infections bactériennes précoces et sévères Encéphalopathie VIH Survie : 10 % à 5 ans. Contamination du per ou du post partum Délai d’apparition du sida : 2 à 10 ans IO tardives Infections bactériennes bénignes mais répétées LIP et parotidite Survie 95 % à 5 ans. 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Progresseurs rapides (Forme grave de l’enfant) Sa fréquence spontanée est estimée de 5 à 15 % Elle décroit avec la qualité de la PTME (traitement précoce des mères) et de la prise en charge thérapeutique de l’enfant Elle est maintenant < 1 % dans les pays du Nord 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Éléments favorisant la survenue d’une forme grave chez les enfants nés de mère VIH1 + Chez la mère : Existence d’une forme clinique sévère (stade 4 OMS sans TARV) Taux bas de CD4 (< 200 / mm3 ) Charge virale élevée ( > 100 000 copies/ml) 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Éléments favorisant la survenue d’une forme grave chez les enfants nés de mère VIH1 + Chez l’enfant : Des signes cliniques précoces ( < 2 mois ) L’apparition précoce d’une IO Une PCR positive à la naissance Un déficit immunitaire précoce (% des CD4 < 25% ) Une charge virale qui reste élevée après 3 mois 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Manifestations cliniques des progresseurs rapides Des signes cliniques non spécifiques précoces Des signes neurologiques précoces évocateurs de l’encéphalopathie VIH Des infections bactériennes sévères et récidivantes Des infections opportunistes précoces : pneumocystose, CMV, Candidose récidivante 5. Un retard staturo-pondéral 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Manifestations cliniques des progresseurs rapides Encéphalopathie VIH Troubles du tonus : Hypertonie périphérique et hypotonie centrale Dyspraxie bucco-linguale : incoordination succion/ déglutition Microcéphalie acquise Pas de crise convulsive, pas de neuropathie périphérique Décès avant l’âge de 4 ans 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Manifestations biologiques des progresseurs rapides Biologie Un déficit immunitaire précoce : % CD4 < 20% Une charge virale élevée et qui le reste malgré un traitement bien conduit Des anomalies hématologiques fréquentes : anémie, neutropénie, thrombopénie 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Les progresseurs lents (Forme usuelle de l’enfant) Elle est longtemps réduite à des signes non spécifiques ( adénopathies, parotidite, hépato-splénomégalie) qui débutent dans les premiers mois et ont tendance à régresser sous traitement pour disparaître le plus souvent. 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Manifestations cliniques des progresseurs lents Tout au cours de l’évolution, 2 ordres de manifestations vont s’intriquer : Celles liées au déficit immunitaire : - infections opportunistes - néoplasies (co-infections) Celles liées au VIH lui même 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Manifestations cliniques des progresseurs lents Les infections qui du fait de l’immaturité du système immunitaire sont particulières par : * Leur fréquence (otite, parotidite, candidose, diarrhée) * Leur durée ( otite >14 jr , diarrhée > 14 jr candidose > 1 mois) * Leur gravité ( pneumonie, diarrhée) * Leur récurrence ( varicelle, herpes, zona) 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Forme usuelle de l’enfant VIH + : complications liées au VIH (1) Localisations les plus fréquentes : La pneumonie interstitielle lymphoïde (LIP) La cardiomyopathie dilatée Les lésions rénales (néphropathies glomérulaires qui se traduisent par une protéinurie) 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Forme usuelle de l’enfant contaminé par le VIH : complications viscérales (2) Les anomalies hématologiques : Cytopénies à moelle riche (thrombopénies) Les complications digestives : Diarrhées (intolérance aux disaccharides) Lésions hépatiques et pancréatiques Retard de croissance Puberté retardée (perturbations endocriniennes) 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Classification OMS de l’enfant OMS 2006 Symptômes associés au VIH Stade clinique OMS Asymptomatique 1 Symptômes modérés 2 Symptômes avancés 3 Symptômes sévères 4 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Classification pédiatrique OMS Stade 1 Asymptomatique Pas de symptômes, ou seulement : Lymphadénopathie généralisée persistante (LGP) 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Classification OMS stade 2 maladie légère Hypertrophie persistante inexpliquée du foie ou de la rate Hypertrophie persistante inexpliquée de la parotide Affections cutanées (prurigo, dermatite séborrhéique, verrues ou molluscum contagiosum étendus, onychomycose infectieuse, zona) Affections buccales (chéléite angulaire, ulcérations buccales récurrentes, érythème gingival linéaire) Infections récurrentes ou chroniques du système respiratoire supérieur (sinusite, infections de l’oreille, amygdalites, otorrhées) 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Classification pédiatrique OMS stade 3 maladie modérée Malnutrition modérée inexpliquée ne répondant pas au traitement normal Leucoplasie orale chevelue Absence inexpliquée de réponse au traitement de : Diarrhée > 14 jours Fièvre > 1 mois – Thrombopénie* (<50 000/mm3 pendant > 1 mois) Neutropénie (<500/mm3 pendant >1 mois) – Anémie pendant >1 mois (hémoglobine < 8 g/dl) Pneumonie bactérienne sévère récurrente Tuberculose pulmonaire et adénopathie tuberculeuse Pneumonie lymphocytaire interstitielle (PLI) symptomatique Gingivite/périodontie ulcéro-nécrotique VIH chronique associé à une atteinte pulmonaire, y compris bronchiectasie bronchiectasie 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Classification pédiatrique OMS stade 4 maladie grave Amaigrissement, émaciation, malnutrition grave inexpliqués ne répondant pas au traitement normal Candidose œsophagienne Plus d’un mois d’ulcérations à herpes simplex (orolabiale ou cutanée) ou atteintes viscérales Infections bactériennes sévères multiples ou récurrentes ≥ 2 épisodes/an (à l’exception de la pneumonie) Pneumonie à Pneumocystis Sarcome de Kaposi Tuberculose extrapulmonaire Abcès toxoplasmique cérébral Méningite à cryptocoques Cryptosporidiose chronique Isosporose chronique Infections disséminée à mycobactéries non tuberculeuses 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Classification pédiatrique OMS stade 4 maladie grave Suite : Infection à CMV : rétinite ou atteinte d’un autre organe Mycose endémique disséminée ( histoplasmose extra pulmonaire, coccidiomycose, penicilliosis). Fistule rectale acquise liée au VIH lymphome cérébral ou à cellules B non hodgkinien Leucoencéphalopathie multifocale progressive Encéphalopathie à VIH Néphropathie VIH Cardiomyopathie dilatée 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Classification OMS de l’enfant OMS 2006 Immunodéficience associée au VIH CD4 selon âge < 11 mois % 12 – 35 mois % 36 – 59 mois > 5 ans par mm3 absente > 35 > 30 > 25 > 500 modérée 30 - 35 25 - 30 20 - 25 350 – 499 avancée 25 - 29 20 - 24 15 - 19 200 - 349 sévère < 25 < 20 < 15 < 200 < 15 % DIU VIH Bujumbura 20/11/2017

Diagnostic du SIDA chez l’enfant en l’absence de test VIH Signes majeurs: Perte de poids ou croissance anormalement lente Diarrhée chronique (plus d’un mois) Fièvre persistante (plus d’un mois) Signes mineurs: Adénopathies généralisées Infections fongiques de la bouche et/ou du pharynx Infections banales à répétition Toux persistante Éruption généralisée Définition du SIDA : au moins 2 signes majeurs et 2 signes mineurs Remarque: la confirmation d’une infection à VIH chez la mère constitue elle aussi un signe mineur 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

Conclusion Tous les organes peuvent être concernés directement ou indirectement par le VIH La meilleur prévention de ces complications : - un suivi clinique efficace - le traitement ARV maintenant systématique 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura

MERCI 20/11/2017 DIU VIH Bujumbura