Université de MOSTAGANEM Maitre assistante en pharmacologie Faculté de médecine Les antihypertenseurs Dr BENAICHOUCHE K, Maitre assistante en pharmacologie

Plan: Introduction Hypertension artérielle Traitement antihypertenseur Définition Systèmes régulateurs de PA Physiopathologie de l’hypertension artérielle Causes de l’hypertension artérielle. Traitement antihypertenseur Les différentes classes antihypertenseurs Les antihypertenseurs centraux Les α1 bloquants Les β bloquants Les diurétiques Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II (IECA) Antagonistes du récepteur AT1 de l’angiotensine II Antagonistes calciques Les vasodilatateurs à action directe Les associations des antihypertenseurs Le choix des antihypertenseurs Antihypertenseurs et grossesse Antihypertenseurs et allaitement Conclusion

INTRODUCTION La pression artérielle(PA) est le paramètre chiffré le plus fréquemment mesuré au cours d’un examen clinique et sa «normalité» est ressentie comme un indicateur de santé. En réalité, l’hypertension artérielle(HTA) est le premier facteur de morbidité et de mortalité cardio-vasculaires.

Hypertension artérielle L’hypertension artérielle (HTA) : est l’élévation anormale, permanente ou paroxystique, de la tension artérielle au repos. HTA: la pression systolique ≥ 140 mm Hg la pression diastolique ≥ 90 mm Hg chez un patient: adulte âge moyen, au repos, allongé depuis plus de 10 minutes. [1], [2], [3] Catégories PS (mm Hg) PD (mm Hg) Normotension Optimale < 120 < 80 Normale 120 à 129 80 à 84 Normale haute 130 à 139 85 à 89 Hypertension Légère 140 à 159 90 à 99 Modérée 160 à 179 100 à 109 Sévère ≥ 180 ≥ 110 Systolique isolée ≥ 140 < 90 Tableau01: classification des niveaux de pression artérielle (adapté, d’après Milon et al.2005)

Systèmes régulateurs de la PA PA = Q x RVP Q=FC x VES Les mécanismes de régulation de la pression artérielle peuvent être classés selon leur cinétique d’action (action à court, moyen et long terme) ou selon leur origine : nerveuse et hormonale.. 

système kinine-kallicréine Systèmes régulateurs de la PA Régulation nerveuse Régulation hormonale Système rénine-angiotensine-aldostérone Hormone antidiurétique système kinine-kallicréine Régulation humorale Fig01: systèmes régulateurs de la pression artérielle

Systèmes régulateurs de la PA Centre cardiovasculaire Régulation nerveuse + parasympathique - sympathique PA Centre cardiovasculaire court terme ralentissement du cœur diminution du VS vasodilatation artériolaire Centre cardiovasculaire - parasympathique + sympathique PA augmentation de FR et du VES vasoconstriction artériolaire et veineuse Fig02: l’arc reflexe des barorécepteurs

Systèmes régulateurs de la PA Régulation hormonale 1/Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : ensemble de peptides et de substrats. l’angiotensineII. Fig03: la synthèse de l’angiotensine Fig04: les efftes de l’angiotyensine II

Systèmes régulateurs de la PA Régulation hormonale 2/Hormone anti-diuéritique( la vasopressine) La vasopressine est sécrétée par la glande posthypophyse, sous le contrôle de l’hypothalamus. Sa libération est induite par l'angiotensine II. L’ADH a deux effets : Effet rapide : vasoconstriction Effet plus lent : la stimulation de la réabsorption rénale de l’eau (une augmentation de la volémie et une hyponatrémie de dilution).  

Systèmes régulateurs de la PA Régulation hormonale 3/le système kinine-kallicréine : Le kininogène est synthétisé surtout par le foie. Effets de la bradykinine  : puissant vasodilatateur . La bradykinine augmente la perméabilité capillaire. la bradykinine accélère et renforce les contractions cardiaques. provoque une vasodilatation coronarienne. La bradykinine provoque une bronchoconstriction. La bradykinine stimule la libération de l'hormone antidiurétique . Elle a une forte action natriurétique. kallikréine kininogène bradykinine EC Peptides inactifs

Systèmes régulateurs de la PA Régulation humorale 1/Peptides natriurétiques, ANP, BNP et CNP Ils sont secrétés en cas d’étirement de la paroi auriculaire. Ce sont des vasodilatateurs et natriurétiques. L’ANP est sécrété par les oreillettes en réponse à une augmentation de la pression artérielle(augmentation de la précharge).l’ANP augmente la natriurèse et la perméabilité capillaire, ce qui diminue la volémie. 2/le monoxyde d’azote  (NO) : Puissant vasodilatateur d’origine endothéliale.

causes de l’ HTA Hypertension artérielle essentielle Chez l’adulte, dans plus de 90% des cas, la cause de l’hypertension artérielle est inconnue. Il s’agit alors d’une maladie plurifactorielle associée dans certaines populations, à des allèles particulières de gènes intervenant dans la régulation de la PA. Chez l’enfant l’HTA essentielle est très rare.   Hypertension artérielle secondaire : Dans moins de 10% des cas, une cause peut etre retrouvée, telle que : L’HTA d’origine rénale: Néphropathie parenchimateuse; HTA rénovasculaire. HTA de cause endocrinienne : (hyperaldostéronisme primitif, phéochromocytome, syndrome de Cushing)

131313131313131313 Causes de l’HTA Hypertension artérielle d’origine iatrogène : HTA médicamenteuse : oestroprogestatifs, corticoïdes, AINS Autres : consommation excessive de réglisse

conséquences de l’HTA Accélère l’évolution de l’athérosclérose des coronaires et des artères cérébrales. Insuffisance ventriculaire gauche. Hémorragie cérébrale. Hémorragie rétinienne observable au fond d’œil.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR Les antihypertenseurs sont des médicaments qui ramènent à la normale la pression artérielle anormalement élevée, sans présenter d’effet hypotenseur.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR Anti-HTA Diurétiques Les antihypertenseurs centraux α-Bloquants β-Bloquants IEC et Antagonistes de Agt II Antagonistes calciques Vasodilatateurs directs Fig04: les différentes classes des antihypertenseurs

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR Anti-HTA centraux Les principaux médicaments actifs sur les récepteurs α 2-adrénergiques : α-Méthyldopa = ALDOMET®: La méthyldopa =l-dopa promédicament qui exerce son activité antihypertensive grâce à un métabolite actif. Clonidine : CATAPRESSAN® C’est un dérivé imidazolé qui à une forte activité antihypertensive associée à un effet sédatif.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR Anti-HTA centraux Indications thérapeutiques : Traitement de l’HTA seule ou en association avec les diurétiques. la clonidine est indiquée dans le diagnostic du phéochromocytome.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR Anti-HTA centraux précautions d’emploi : L’instauration du traitement doit se faire à dose progressive et l’arrêt ne doit pas être brutal surtout après un traitement à forte dose. Adaptation posologique chez l’insuffisant rénal pour l’alphaméthyldopa. Utiliser avec prudence chez les sujets âges et les conducteurs ou utilisateurs de machines dangereuses.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR B-les α-bloquants : TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR B-1 Les principaux médicaments  Prazosine = MINIPRESS® :   Urapidil : Mediatensyl, Eupressyl® : 

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR C- Les β-bloquants : Les β-bloqueurs sont une des classes thérapeutiques majeures en cardiologie, à la base du traitement de l’insuffisance coronarienne, de l’hypertension artérielle, de certains troubles du rythme cardiaque et récemment de l’insuffisance cardiaque

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR C- Les β-bloquants : Mécanisme d’action : Ce sont des antagonistes compétitifs réversibles du récepteur bêta (β1et β2) Le blocage des récepteurs β1 entraine une diminution simultanée de la fréquence et de la conductibilité myocardique (effet dromotrope, chronotrope négatif) d’où diminution du débit cardiaque et surtout des besoins en oxygène. Le blocage des récepteurs β2 entraine une vasoconstriction, une bronchoconstriction, une inhibition de la lipolyse et de la glycogénolyse.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR C- Les β-bloquants : Propriétés pharmacologiques : 1-Activité adrénolytique : L’activité antihypertensive résulte du blocage des récepteurs β. 2-Notion de cardiosélectivité : Affinité plus importante pour les β1 cardiaques, elle est toujours relative et dose dépendante. Exp : aténolol 3-Effet ASI (activité sympathomimétique intrinsèque) : Au repos : certains β-bloquants peuvent paradoxalement stimuler les récepteurs β par effet β agoniste partiel. Avantage : moins de bradycardie au repos.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR C- Les β-bloquants : Propriétés pharmacologiques : 4-Activité stabilisatrice de membrane : On observe une action anesthésique locale proche de celle décrite avec la quinidine (effet « quinidine like »), avec réduction de l’automatisme, de la conduction et de la force de contraction cardiaque. Exp : Propranolol

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR C- Les β-bloquants : Fig05 les propriétés pharmacologiques des bétabloquants

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR D-Les IEC D-Mécanisme d’action : Les IEC inhibent l’enzyme de conversion, il en résulte un blocage de la synthèse de l’angiotensine II, mais aussi ils inhibent la dégradation d’autres substances y compris : la bradykinine. Les conséquences de l’inhibition de l’ECA : Diminution de l’angiotensine II vasoconstrictrice et maintien de la bradykinine vasodilatatrice. Donc : Augmentation de la rénine par levé du rétrocontrôle négatif exercé par l’angiotensine II Augmentation de l’angiotensine I Diminution de la sécrétion d’aldostérone.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR D-Les IEC D- Les effets pharmacologiques des IEC : Diminution de la pression artérielle due à la vasodilatation Amélioration de la fonction ventriculaire gauche chez l’insuffisant cardiaque Le captopril entraine une natréiurèse qui est d’autant plus importante que le régime est pauvre en sel et qui résulte aussi de l’augmentation du débit sanguin rénal Le captopril peut produire une kalliurèse.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR D-Les IEC D-Indications thérapeutiques : Hypertension artérielle Insuffisance cardiaque congestive IDM dès les 24 premières heures chez les patients en situation hémodynamique stable (lisinopril, captopril) Post-infarctus du myocarde compliqué d’insuffisance cardiaque transitoire ou persistante (ramipril) Néphropathie du diabétique : effet protecteur  

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR F-ARA(anti-AT1) E-3Effets pharmacologiques : Relâchement des muscles lisses. la vasodilatation. Augmentent l’excrétion rénale ,de sel et d’eau.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR G-inhibiteurs calciques F- Définition : Médicaments capables de s’opposer à l’entrée du calcium dans les cellules. Ce sont de puissants vasodilatateurs, utilisés initialement dans le traitement de l’insuffisance coronarienne (notamment pour l’angine de poitrine et les douleurs cardiaques).

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR G-inhibiteurs calciques F- Mécanisme d’action : Les antagonistes calciques agissent en réduisant le calcium intracellulaire et en favorisant la relaxation des fibres musculaires, notamment au niveau des muscles lisses des vaisseaux. Ils peuvent agir à plusieurs niveaux distincts : Inhibition du transport de calcium via les canaux calciques ; Inhibition de la libération du calcium des stocks intracellulaires ; Inhibition de la fixation des ions du calcium sur la calmoduline.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR G-inhibiteurs calciques F-3 Mécanisme d’action : Les sites de fixation varient suivant le type de molécules. Cellules lisses des vaisseaux Cellules striées du myocarde Système de conduction Dihydropyridine ++ Diltiazem + Vérapamil Tableau 01 :Effets des antagonistes calciques sur les cellules du système cardiovasculaire-  

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR G-inhibiteurs calciques F-6 Indications : HTA arythmies, angor syndrome de Raynaud.  

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR H-Vasodilatateurs directs  Minoxidil : Mécanisme d’action : Le Minoxidil induit une ouverture des canaux potassiques de la cellule, avec échappement des ions potassiques et hyperpolarisation musculaire. Il inhibe Les canaux calciques voltage-dépendants (VOC) . Il en résulte une vasodilatation. Les effets indésirables cardiovasculaires sont importants : la réponse réflexe du tonus sympathique et la rétention hydrosodée sont majorées. elle est prescrite en association à un agent β-bloquant ou à un diurétique.

Association d’antihypertenseurs :   But: -Potentialisation de l’effet antihypertenseur (cibles différentes): *Réduction des doses *Réduction des effets indésirables Molécule Effets indésirables Associations Diurétiques Hyperactivité sympathique / SRA Βbloquants / IEC / ARA II Antagonistes calciques (DHP) Tachycardie réflexe B bloquants Vasodilatateurs Rétention H S Diurétiques et/ou β bloquants Tableau 02 :association d’antihypertenseurs  

Association d’antihypertenseurs :   Bithérapie Β-bloquant + diurétiques IEC + diurétiques IEC + β-bloquants IEC + antagonistes calciques Associations déconseillées IEC+ diurétique épargneurs de K+ (hyperK) β bloquant+ VERAPAMIL βbloquant+DILTIAZEM (troubles conductifs) α-bloquant+ Antagoniste calciques (HypoT O) Tableau 03 :association d’antihypertenseurs  

Choix des antihypertenseurs   Cinq classes d’antihypertenseurs recommandées en première intention dans l’HTA essentielle non compliquée Le choix du traitement sera fonction : des situations cliniques particulières de l’efficacité et de la tolérance ; des comorbidités associées ;

ANTIHYPERTENSEURS ET GROSSESSE   Tous les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (sartans) sont contre-indiqués aux 2° et 3° trimestres de la grossesse. Parmi les bêta-bloquants : le labétalol (Trandate®) bêta-bloquant le mieux connu en cours de grossesse et le plus compatible avec l’allaitement. Si ces options ne sont pas adaptées, l’utilisation des bêta-bloquants suivants est envisageable quel que soit le terme acebutolol ,aténolol, bétaxolol ,pisoprolo l,nadolol,pindolol. Parmi les inhibiteurs calciques : On préférera la nifédipine (Adalate®) en 1ère intention (dihydropyridine la mieux connue quel que soit le terme de la grossesse) ou la nicardipine (Loxen®) en 2ème intention. Ces deux molécules sont compatibles avec l’allaitement. Si ces options ne sont pas adaptées, l’utilisation d’un autre inhibiteur calcique est envisageable quel que soit le terme de la grossesse. Parmi les antihypertenseurs centraux : La méthyldopa peut être utilisée quel que soit le terme de la grossesse.

Antihypertenseurs et allaitement   On choisira de préférence une des molécules suivantes pendant l’allaitement : Bêta-bloquants : Le propranolol (Avlocardyl®), l’oxprénolol (Trasicor®) et le labétalol (Trandate®) peuvent être utilisés pendant l’allaitement. Inhibiteurs calciques : La nifédipine (Adalate®) et la nicardipine (Loxen®) peuvent être utilisés chez une femme qui allaite. Antihypertenseurs centraux : La méthyldopa peut être utilisée chez une femme qui allaite. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion : Le captopril (Lopril®), l’énalapril (Renitec®), le bénazépril (Biem®) ou le quinapril (Acuitel®) peuvent être utilisés chez une femme qui allaite, sauf si l’enfant allaité est prématuré ou s’il a une insuffisance rénale.

Conclusion:   L’HTA est l’une des maladies les plus fréquentes. Son traitement a permis de diminuer considérablement la fréquence des accidents cardiovasculaires. Pour améliorer l’efficacité du traitement de l’hypertension en termes de réduction des événements cardiovasculaires, une prise en charge complète du risque cardiovasculaire, une individualisation thérapeutique, un contrôle tensionnel optimal et adapté sont des préalables indispensables.