Groupe Interdisciplinaire Trousseau sur les Antithrombotiques SEPTIEME JOURNEE DE L’HOTEL-DIEU SUR LES THERAPEUTIQUES ANTITHROMBOTIQUES LES 40 ANS DE LA THROMBOPHILIE Accidents thromboemboliques et thrombophilies : Actualités et modalités de prise en charge Lundi 28 novembre 2005 Union Internationale des Chemins de Fer 16 rue Jean Rey 75015 PARIS Comité d’organisation : Dr A. ACHKAR - Dr J. CONARD - Dr I. ELALAMY Dr M.H. HORELLOU – Pr M.M. SAMAMA http://www.gita-thrombose.com

Le Comité d’Organisation remercie de leur soutien ses partenaires sans l’aide desquels la réalisation de cette journée n’aurait pas été possible. www.gita-thrombose.com

Lundi 28 novembre 2005 matin Lundi 28 novembre 2005 après-midi Accueil - 8h00 8h45 Introduction : M.M. Samama 9h00 – 10h30 Modérateurs : M.M. Samama - P. Priollet Définitions de la thrombophilie constitutionnelle ou acquise. M.M. Samama Les expressions cliniques des thrombophilies. J. Emmerich Les évaluations de l’EPCOT (European Prospective Cohort on Thrombophilia). J. Conard L’approche du biologiste pour le diagnostic des thrombophilies. M.H. Horellou 14h00 - 15h20 Modérateurs : J. Conard - D. Wahl Prise en charge des Thrombophilies Constitutionnelles : - Traitement hormonal. G. Plu-Bureau - Grossesse. J. Conard - Intervention chirurgicale. P. Mismetti 15h20 – 15 h 45 Pause café 10h30 – 11h00 Pause café 15h45 - 17h30 Modérateurs : MH Horellou - A. Achkar Prise en charge des Thrombophilies Acquises. D. Wahl Antithrombotiques et gestes invasifs - Anticoagulants. A. Achkar - Antiplaquettaires. CM. Samama Cas Cliniques 11h00 – 12h30 Modérateurs : M.M. Samama - D. Mottier Evaluation du risque thrombotique : - par l’épidémiologiste. G. Legal - par le biologiste. I. Elalamy Choix du traitement et de sa durée par le clinicien. F. Parent 12h30 – 14h00 Déjeuner

La thrombophilie - Définition - M. M. SAMAMA, J. CONARD, G. GEROTZIAFAS, I. ELALAMY, M-H. HORELLOU Service d’Hématologie Biologique Hôtel-Dieu, Paris

Hospital, Rikshopitalet, Oslo, Norway. Olav Egeberg (1916 - 1977) Hospital, Rikshopitalet, Oslo, Norway. (Head: Prof. P.A. Owen, M.D.) Thromb Diath Haemorrh 1965;13:516-530

La thrombophilie - Définition - Prédisposition aux accidents thrombo-emboliques, constitutionnelle ou acquise (par opposition à l’hémophilie) Les états pro-thrombotiques, Les états d’hypercoagulabilités  sont souvent qualifiés d’états thrombophiliques.

La thrombophilie - Définition - Pour le clinicien, il évoque un risque anormal de thrombose associé avant tout à une altération biologique constitutionnelle. Par extension, tous les états pathologiques associés à un risque accru d’accidents thrombo-emboliques sont, pour de nombreux auteurs, des thrombophilies.

La thrombophilie - Définition - Pour le biologiste, le terme de thrombophilie (prescription habituelle ’’bilan de thrombophilie’’) évoque une thrombophilie constitutionnelle, un anticoagulant circulant éventuellement une hyperhomocystéinémie. A noter l’existence d’authentiques prédispositions aux thromboses associées à :  des altérations du sang non recherchées exemple : cancer  des états pro-thrombotiques sans altération caractérisée ou connue de la coagulation exemple : obésité, longs voyages…

La thrombophilie constitutionnelle - Classification - Perte de fonction physiologique anticoagulante  déficits en - AT (1965) - PC (1991) - PS (1992) Gain de fonction procoagulante  Facteur V Leiden (1994)  Mutation du gène du facteur II G20210A (1996)

Facteur V Leiden Zivelin, 1997 Africains 30.000 ans Asiatiques Caucasiens Facteur V Leiden Zivelin, 1997

La thrombophilie constitutionnelle - Classification - Hétérozygotes isolées Homozygotes isolées  protéine C à révélation tardive  FV Leiden pseudo-homozygote Thrombophilies combinées  AT, PC, PS + FV ou FII hétérozygote ou homozygote  FV + FII hétérozygotes  FV ou FII homozygotes + FV ou FII hétérozygotes

Définition biologique Etat d’hypercoagulabilité dans la grande majorité des cas. Difficile à mettre en évidence avec sécurité Nombreux tests proposés  Explorant la coagulation globale  Dosant des paramètres spécifiques Etat d’hypercoagulabilité du sang plutôt que du plasma associé ou non à un dysfonctionnement endothélial prothrombotique.

Exploration de la coagulabilité Tests d’hypercoagulabilité Fragments 1+2 de la prothrombine Complexes thrombine – antithrombine D-Dimères Complexes solubles et monomères de fibrine Dosage du TFPI Dosage des complexes Protéine C activée/inhibiteur de la protéine C activée (APC-PCI)

coagulabilité globale Exploration de la coagulabilité globale Génération de thrombine avec ses nombreuses variantes Méthode amidolytique sur PPP défibriné Méthode fluorimétrique sur PRP ou PPP Méthode sang total (cinétique de formation F1+2) Modèle mathématique Thrombo-élastographie (TEG et RoTEM)

Termination phase Propagation phase Initiation phase Prothrombinase Thrombin generation after TF pathway activation in platelet rich plasma (according to C. Hemker and K. Mann) 10 20 time (min) 50 100 150 200 thrombin (nM) Propagation phase Termination phase Intrinsic tenase FIXa/FVa/Pl/Ca2+ Prothrombinase FXa/FVa/Pl/Ca2+ Free FXa clot formation FVIIa/TF Traces of thrombin  activation of platelets, FVIII and FV Initiation phase

Effect of fondaparinux on the kinetics of prothrombin activation after TF pathway activation in whole blood 900 control fonda 0.1 μg/ml 800 fonda 0.2 μg/ml fonda 0.5 μg/ml 700 fonda 0.8 μg/ml fonda 1 μg/ml 600 F1+2 (nM) 500 400 300 200 treatment 100 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 time (min) Clotting time Gerotziafas et al Thrombosis and Haemostasis 2004 ; 91:531-537.

Modèle mathématique de génération de la thrombine Facteur dosés FII, FV, FVII, FVIII, FIX, FX, AT, TFPI (total activité et libre) Ne prend pas en compte les plaquettes, les FXI et le système de protéine C, ni les forces de cisaillement Computer data base Clot Speed II Paramètres analysés CT: clot time to 10 nM of thrombine MaxL: concentration maximale de thrombine MaxR: vélocité de génération de thrombine TimeMaxL: temps jusqu’au MaxL AUC: aire sous la courbe

Modèle mathématique de génération de la thrombine « Le modèle mathématique de la génération de thrombine fondé sur les valeurs individuelles des facteurs de la coagulation est associé au risque de thrombose et peut être utile comme un marqueur prédictif pour l’évaluation du risque de thrombose sur une base individuelle ». Brummel-Ziedins K et al JTH 2005; 3:1472-1481

Modèle mathématique de génération de la thrombine Paramètres analysés dans une population normale (n=473) Paramètres Moyennes±SD Extrêmes CT: clot time to 10 nM of thrombin 6,33 ± 1,2 min 2,9-9,5 min MaxL: Cmax de thrombine 412 ± 83 nM 200 – 800 nM MaxR: vélocité de génération 180 ± 48 nM/min 90 –435 nM/min TimeMaxL: temps jusqu’au MaxL 12,1 ± 1,36 min AUC: aire sous la courbe 92 ± 19 µM/s 39 – 177 µM/s Brummel-Ziedins K et al JTH 2005; 3:1472-1481

La thrombophilie - Définition – Conclusion Le terme est commode, mais il recouvre un grand nombre de pathologies dont le dénominateur commun est une prédisposition à la thrombose qu’elle qu’en soit son mécanisme. Le plus souvent il existe un hypercoagulabilité. Il paraît donc indispensable de toujours indiquer le caractère constitutionnel ou acquis et de préciser le caractère symptomatique ou asymptomatique de la thrombophilie.

Conclusion de la thrombophilie et aux progrès de la connaissance Le comité d’organisation a estimé qu’il était opportun de consacrer cette réunion aux 40 années de la thrombophilie et aux progrès de la connaissance des formes constitutionnelles et acquises afin de mieux définir les conditions de la prise en charge de ces sujets dont le nombre a régulièrement augmenté ces dernières années. Il forme le vœu que cette réunion enrichisse la connaissance de tous les orateurs et participants.

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