Plus d’opium pour le peuple TRAN Céline (DESAR 1er Semestre) / Dr. ROSA DAR Antoine Béclère 2017

Cas clinique Mme X, 52 ans, BMI 43 kg/m2, Sleeve gastrectomie ATCD : HTA Diabète de type 2 non insulino-dépendant SAOS modéré non appareillé Tabac 20 PA, sevré depuis 3 mois Traitements : Ramipril 5 mg/j Metformine 850 mg 2x/j L’interne vous propose un protocole anesthésique à base de Propofol, Rémifentanil et Rocuronium. Connaissez-vous un autre protocole permettant d’éviter les morphiniques ?

Propriétés des morphiniques Action analgésique Action sur le SNC : Dépression Euphorie/dysphorie Toxicomanie Action cardiovasculaire : Vasodilatation artériolaire et veineuse => Hyperalgésie paradoxale induite par les morphiniques Action sur la fonction respiratoire : Bradypnée Bronchoconstriction Rigidité thoracique

Hyperalgésie induite par les morphiniques

Physiopathologie Propagation de l’influx nociceptif dans la corne postérieure de la moelle => ouverture des canaux calciques à l’extrémité du neurone primaire présynaptique (1) afflux de Ca2 + => migration des vésicules contenant des neurotransmetteurs (glutamate) dans la fente synaptique (2) fixation du glutamate sur le récepteur NMDA post-synaptique => activation => évacuation de la molécule de magnésium qui obstrue le canal ionique => afflux intracellulaire de Ca2+ => propagation spinale et supraspinale du message nociceptif (3) Ca2 + intracellulaire active PKC (protéine kinase C) => activation du récepteur NMDA => pérennisation de l’afflux de Ca2+ (4) synthèse de monoxyde d’azote (NO) qui, après diffusion rétrograde dans la fente synaptique => favorise exocitose des neurotransmetteurs van Elstraete et al, Le praticien en AR 2007

Effet dose dépendant 0,1 0,3 (*) 0,7 0,5 (*) 10,5 17 (*) 32 59 (*) Desflurane (n=25) Remifentanil (n=24) Remifentanil (μg/kg/min) 0,1 0,3 (*) Desflurane (MAC/h) 0,7 0,5 (*) Morphine IV en SSPI (mg) 10,5 17 (*) Morphine cumulée des 24h post op (mg) 32 59 (*) Etude controlée, randomisée, double aveugle. 50 patients devant avoir une colectomie sub totale par laparo Un exclu car durée opération trop longue (12h) donc sorti de salle extubé à cause de l’hypothermie. Randomisation après induction par thiopental + atracurium Profondeur anesthésie jugée sur les constntes hémodynamiques (PA et FC +/- 20% de la valeur préinduction) Groupe desflurane =dose rémi PSE constante 0,1 ug/kg/min et ajustement de la dose de DES Groupe remifentanil = mac des constante à 0,5 + rémi commencé à 0,25 ug/kg/min puis augmenté de 0,0( ug/kg/min (*) : p<0,05 Guignard et al, Anesthesiology 2000

Moyens thépareutiques actuels Hyperalgésie induite par les morphiniques (HIM) Dose morphiniques Prévenir genèse HIM Libération neurotransmetteurs glutamatergiques Blocage Rc NMDA Association antalgiques : martinez, BJA 2016 - acetaminophen + nefopam :- 24mg/24h Acetaminophen + NSAID : -22,8 mg/24 h tramadol + metamizol: -19.8 mg/24h Association antalgiques palier 1 Kétamine Acupan

α2-agonistes ?

Différents récepteurs adrénergiques Isoprénaline Dobutamine Adrénaline Adrénaline Noradrénaline α β β1 β2 α1 α2 (cœur) (Vaisseaux et bronches) Localisation synaptique Postsynaptique Présynaptique (Postsynaptique) SNA Périphérique Central ++ Agoniste Phényléphrine (Clonidine) Clonidine Dexmédétomidine Antagoniste Prazosine Yohimbine Piperoxane Différences entre alpha et beta : -proportions différentes sur les différents organes Catécholamines agissent plus ou moins différemment dessus. Alpha : adré > norAd > isoprénaline Beta : Isoprénaline > Adré > norAd Maze et al, Anesthesiology 1991

Stimulation des récepteurs α2 Vaisseaux : § contraction fibres lisses Plaquettes : Agrégation Récepteurs périphériques Tube digestif : Péristaltisme Sécrétions Libération Noradrénaline (présynaptique) VC dû à stimulation des postsynaptique => HTA si injection rapide de DEX car n’a pas encore passé la BHE (récepteurs présynaptiques) Récepteurs Centraux Sédation Tonus sympathique Glandes salivaires : Sécrétion Maze et al, Anesthesiology 1991

Dans la corne dorsale de la moelle épinière Influx nerveux nociceptif Fibres Aδ et C Inhibition CGRP et substance P Hyperpolarisation Récepteurs situé sur la corne dorsale de la MO. Inhibition de la libération de médiateurs de la douleur : Substance P et CGRP (peptide relié au gène de la calcitonine) Action analgésique ++ avec la dexmédétomidine car alpha2-agoniste très spécifique. blocage de canaux potassiques et calciques lors de la stimultation récepteur préS. Récepteur postS : diminuent l'activité des neurones nociceptif Dex Récepteur α2 Maze et al, Anesthesiology 1991

Morphine consommée sur les 24h (mg) Action d’épargne morphinique * : p<0,05 * * 2 4 8 12 24 * 67 colectomie Effectif étude basée sur une différence de VAS > 1/10 PRS = 32 et PRD =35 Induction : bolus propofol 2 mg/kg et rémi 2ug/kg Entretien par propofol 50 ug/kg/min + remi 0,2 ug/kg/min +/- DEX 0,4 ug/kg/min Morphine consommée sur les 24h (mg) Ge et al, Medicine 2015

Action d’épargne morphinique Fentanyl Dexmedetomidine EVA en SSPI (0-10, 1h) 7,0 3,5 (*) EVA en SSPI (0-10, 2h) 6,0 2,0 (*) Morphine en SSPI (mg, 2h) 14,6 6,1 (*) 20 Bypass gastrique avec BMI entre 54 et 61 Randomisé, simple aveugle Intervention : - fentanyl (0.5 ug/kg bolus, 0.5 ug/kg/h, n = 10) VS dexmedetomidine (0.5 ug/kg bolus, 0.4 ug/kg/h, n = 10) end-tidal desflurane ajusté selon BIS entre 45 et 50 préméd par 2mg hypnovel IV Anesthésie par idocaine (100 mg), thiopental (1-4 mg/kg), and succinylcholine (0.6 mg/kg). Recueil PA et FC/5min perop, quantité DES/BIS par heure Arret du desflurane à la dernière suture cutanée En SSPI : quantité morphine utilisée + EVA pendant 2h post op Résultats : PA et FC plus bas dans le groupe DEX. Mais résultats au dessus sur quantité DES + morphine post op Limites de l’étude: Même valeur de BIS = même profondeur d’anesthésie… BIS difficilement interprétable quand association de plusieurs anesthésiques profonds. Un même patient perd la conscience a un nombre de BIS plus grand si fentanyl+ propofol que si propofol seul… Douleur post op surveillée que sur les 2 premières heures or le temps d’élimination de la DEX est approximativement du même temps… (*) : p<0,05 , Feld et al, Journal of clinical anesthesia 2005

Action d’épargne des anesthésiques Groupe F Groupe D p Induction propofol (mg/kg) 2,0 1,4 0,01 Entretien propofol (mg/kg/h) 5,4 3,7 Délai d’extubation (min) 5,9 1,000 Surveillance en SSPI (min) 31,4 31,9 0,320 Délai première demande analgésique (min) 34,8 60,4 0,001 50 laminectomie Groupe D : DEX 0,6 ug/kg bolus prémed puis 0,2 ug/kg/h avec ajout de 0,1 Groupe F : fentanyl 1ug/kg puis 0,5 ug/kg/h avec ajout de 0,1 Niveau analgésie : réglé sur PAM et FC : entre -10% et +20% des valeurs préinduction Dose propofol à l’induction = titration 20mg/15s en fonction du BIS => curarisation dès BIS <60 Mesure PA en temps réel par KTA Temps d’extubation = réunion des critères d’éveil => VS avec VT 8 ml/kg + 5 sec de levée de tête + poigne de main + levée bras Turgut et al, Minerva anesthesiol 2006

Réduction des NVPO * * * * : p<0,05 Tout type de chirurgie bariatrique (60% sleeve) Type d’étude : randomisée, prospective, double aveugle (patient et investigateur mais pas anesthésiste). Induction des deux : propofol + curares AG classique = 1ug/kg fentanyl puis DES/Sevo (MAC 0,7-1,3) + bolus de fentanyl perop sans limite OFA = dex 0,5 ug/kg en 10 min premed puis propofol + dex IVSE et ketamine 0,5 mg/kg dose unique à l’induction Analyse perprotocole Recueil données à l’oral J1 post op unique. Différence non significative sur le nombre de prise antiémétiques (p : 0,09) mais différence significative sur nombre de patients déclarant NVPO (p : 0,04) Différence significative sur le recueil de nausées et vomissements * : p<0,05 , Ziemann-Gimmen et al, BJA 2014

Effets secondaires

Effets secondaires Hypertension artérielle Au temps d’injection si <10min Effet rebond à l’arrêt de l’infusion peropératoire Hypotension artérielle peropératoire Bradycardie peropératoire Sédation HTA au temps d’injection : dû à l’effet postsynaptique au niveau du SNA periph => muscles lisses des vaisseaux non innervés par amines HTA rebond : dû à augmentation soudaine du système sympathique HypoTA dû à sympatholyse + baisse noradrénaline Bradycardie: comme système sympathique est déprimé, action du SNA parasympathique Légère dépression respi: observée mais comme sommeil profond physiologique

Hypotension artérielle peropératoire * * * * 80 cholécystectomie laparoscopique * : p<0,05 , Bakan et al, Revista Brasileira de Anestesiologia 2014

Bradycardie peropératoire * * * * * : p<0,05 , Bakan et al, Revista Brasileira de Anestesiologia 2014

Sédation * * : p<0,05 , Bakan et al, Revista Brasileira de Anestesiologia 2014

Limites actuelles d’utilisation

Quelle dose ? AMM actuelle : sédation en réanimation IVSE 0,2 à 1,4 μg/kg/h Injection bolus IVD interdite Pharmacocinétique : Délai d’action 15 min Pic plasmatique en 1h Demi-vie <3h Elimination hépatique

Autres problématiques Doses d’induction et d’entretien de l’anesthésie générale non fixées Nombre faible d’études cliniques de fort niveau de preuve Retentissement hémodynamique problématique chez les patients comorbides cardiaques Moyen de monitorage fiable d’anesthésie encore non défini pour la Dexmédétomidine

Take home messages Dexmédétomidine : α2 agoniste sélectif Propriétés intéressantes : Sédation Hypnose analgésie avec épargne morphinique postopératoire Effets secondaires limités : Hypotension artérielle Hypertension artérielle Réduction de la fréquence cardiaque Candidat idéal pour l’Opioid Free Anesthesia Patients à risque de dépression respiratoire postopératoire

Je vous remercie de votre attention