TED ou les difficultés du pathologiste. Geneviève Belleannée Hôpital du Haut-Lévêque, CHU Bordeaux Cours intensif de la FFCD Agen, 28 et 29 septembre 2006

C’est quoi une TED? Tumeur Endocrine Digestive prolifération cellulaire bénigne ou maligne Endocrine faite de cellules avec une différenciation endocrine histologique et immunohistochimique, parfois fonctionnelle Digestive tube creux (estomac, grêle, colon-rectum) tube plein (pancréas)

2 grandes catégories de TED Évolution très lente Biothérapies efficaces (analogues de la somatostatine, interféron) CHT classiques inefficaces Chirurgie partielle possible (TPH/ MH) bien différenciée peu différenciée (CPC) Pronostic catastrophique Rarement chirurgie CHT lourde, type VP16 Mib1 100% chromogranine Mib1 < 1 %

Ihc : prouver la nature endocrine d’une T Chromo B : Ihc : prouver la nature endocrine d’une T ChromogranineA (B, C) très spécifique libérée avec H = marqueur sérique++ disparaît si T peu différenciée grain de sécrétion stockage et maturation H vésicule rôle mal connu Synaptophysine - spé (V pré-synaptiques) + sensible NCAM/CD56 CD57 membrane cytosol NSE Pièges : Aucun marqueur endocrine positif!! exceptionnel  morphologie, ME - TE Rectales : Type 1 : chromoA+, (sérotonine+) Type 2 : chromoA-, PSA+.  synapto, chromoB souvent+

1° difficulté : se comprendre! «hormone-ome» (insulinome, gastrinome, …) = Tumeur fonctionnelle, avec syndrome clinique ≠ expression d’une ou plusieurs hormones «carcinoïde» et «carcinoïde malin» à réserver aux tumeurs à sérotonine avec syndrome clinique (flush, troubles cardio-vasculaires…) «apudome» n’existe plus disparition du concept de système APUD cellule / tumeur neuro-endocrine pour les TED - structures endocrines digestives dérivent de l’endoderme et pas de la crête neurale. - qualificatif reste d’usage pour les TE pulmonaires

2° difficulté : envisager et prouver le diagnostic de TE Tumeurs relativement rares mais ubiquitaires «Ça ressemble à une TE et ça n’en est pas une ou c’est une TE et ça ressemble à autre chose… » 

Diagnostic parfois difficile Homme, 75 ans Polype rectal 98 19621

Quelques semaines plus tard : Diagnostic proposé : « infiltration rectale par un carcinome prostatique » Quelques semaines plus tard : chromo PSA PAP

Diagnostic final proposé : «Tumeur endocrine bien différenciée du rectum » chromo PSA PAP synapto

Ihc : prouver la nature endocrine d’une T Chromo B : Ihc : prouver la nature endocrine d’une T ChromogranineA (B, C) très spécifique Synaptophysine + sensible Pièges : Aucun marqueur endocrine positif!! exceptionnel  morphologie, ME - TE Rectales : Type 1 : chromoA+, (sérotonine+) Type 2 : chromoA-, PSA+.  synapto, chromoB souvent+

Diagnostic souvent facile Femme, 57 ans avec histoire familiale de NEM I ATCD personnels : résection d’un adénome hypophysaire et de 2 PTH Octobre 2004 à février 2005 : gastrinémie : 680 pg/ml  930 pg/ml tumeur pancréatique : 13 mm  16,9 mm Pancréatectomie médiane

X 2

Immunohistochimie (inutile!) Chromogranine A Synaptophysine Tumeur principale Glucagon Insuline Gastrine Tumeurs accessoires 3 tumeurs glucagon + 1 tumeur insuline +

Diagnostic final facile : Tumeurs endocrines bien différenciées dans le cadre d’une NEM1

3° difficulté : prédire la malignité des TE Facile : métastases viscérales ou ganglionnaires = carcinome morphologie peu différenciée = carcinome de haut grade Difficile le plus souvent : TEBD sans métastase

Christophe Q, 39 ans Polype rectal 06 11882

«infiltration par un CE PD» Diagnostic proposé : «infiltration par un CE PD» UCPO : amputation envisagée chromo

Diagnostic final proposé : « infiltration rectale par une TE BD » chromo mib1

4° difficulté : prédire l’évolutivité des CEBD vitesse de progression d’un CEBD très variable difficilement prévisible suivi des patients difficile à planifier mise en route des ttt néo-adjuvants

5° difficulté : prédire l’évolutivité des TEBD Facteur déterminant = Ql exérèse Facteurs pronostiques probables caractère infiltrant, emboles, neurotropisme, nécrose, prolifération mitoses Mib1 = bases des classifications “ histo-pronostiques ” APUD = Cellule endocrine dérive de la crête neurale Mib1 < 1 % Mib1 =100%

Histopathological typing of endocrine tumors, OMS 2000 = LA classification histo-pronostique pour les TED 3 principes de base : - En fonction du site - À partir de données histo-pathologiques (+/- critères cliniques : Sd fonctionnels) - Classification en 3 catégories : TEBD (TE Bénignes + TE de pronostic incertain) CEBD = bas grade de malignité CEPD = haut grade de malignité APUD = Cellule endocrine dérive de la crête neurale

Classification OMS 2000 des TED : intérêts cadre / prise en charge des patients dans tous les référentiels de prises en charge des tumeurs (RCP, ADASP,…) relativement complexe et ambiguë : erreurs de classification sécrétion hormonale mal prise en compte : Ex : glucagonome du pancréas < 2 cm, bien limitée, pas invasive : OMS 2000 = TE bénigne ou pronostic incertain? définition méso-appendix, … certains paramètres peu reproductibles (mitoses, mib1, emboles,…) impossible de différencier TEBD et CEBD sur biopsie TEBD de potentiel incertain aspect cytologique mal pris en compte Classification OMS 2000 des TED : limites

98 19621 Impossible de différencier TEBD et CEBD sur biopsie (différence entre TEBD et CEBD = signes d’invasion) 98 19621

TEBD de potentiel incertain groupe ambigu, inconfortable pour les cliniciens à relativiser : signes objectifs de malignité dès le diagnostic pour la très grande majorité des TED authentiquement malignes évolution favorable pour la plupart

Aspect cytologique mal pris en compte ? TE bien différenciée Évolution très lente Biothérapies efficaces CHT classiques inefficaces Chirurgie partielle possible TE peu différenciée Pronostic catastrophique Rarement chirurgie CHT lourde chromo Mib1 < 1 % chromo Mib1 100%

Rarement aspects intermédiaires, atypiques CE à grandes cellules (= CEPD) Carcinoïde atypique

Aspects atypiques : CAT ??? pas de recommandation officielle - laisser dans les CEBD ? (OMS 2000) - Grade de malignité 2? (Wick CDP 2002:102) - CEBD «atypique»? - CE moyennement D ? «CEBD selon l’OMS 2000 mais avec aspects atypiques : … »

6° difficulté : le matériel soumis Biopsies +/- écrasées et exiguës : Cœlioscopie Endoscopie PEE : matériel cytologique +/- micro-fragments Matériel de plus en plus exigu //résultat attendu de plus en plus complet : diagnostic, marqueurs pronostiques, facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique

Conclusion Diagnostic de TE : souvent facile mais parfois difficile prélèvement exigu ou écrasé localisation ou morphologie inhabituelle Classification OMS 2000 histo-pronostique : cadre utile +++ mais pronostic TEBD difficile à prédire, quelque soit l’organe! Meilleurs facteurs pronostiques restent morphologiques (taille, invasion, mitoses) Préférer une évaluation du risque de malignité? (très faible à très élevé)/ classification dichotomique (TB – TM) En préparation : TNM des TED? ENETS: European Neuroendocrine Tumor Society