Maladies génétiques en médecine interne : Quels profils et quelles implications pour l’interniste ? D Hakem , M Ibrir, N Slimani, T Haddad, D Bensalah, K Abacci-Daghor, A Hamadene, S Médaoud, N Hamzaoui, N Laraba, A Berrah Médecine Interne, Hôpital Dr Mohammad-Lamine Debaghine, CHU Bab-El-Oued, Alger

Abstracts Objet : Revoir le profil des affections génétiques observées dans un service de Médecine Interne (MI) non dédié à ces affections et voir l’implication de notre spécialité dans le diagnostic et le devenir de ces patients   Patients et Méthodes : Etude de dossiers colligés de Janvier 2000 et décembre 2015 en consultation et/ou en hospitalisation et dont le diagnostic est établi – faute parfois de tests génétiques - sur les critères en vigueur avec forte présomption ou certitude. Sont exclus de ce travail les maladies de Gaucher, les déficits immunitaires constitutionnels, les anémies hémolytiques congénitales, les HTAP familiales et les déficits en C1Q estérase constitutionnels. Résultats : 33 dossiers sont colligés, sex-ratio de 0.57, âge médian 29.5 ans [17-56]. Les étiologies retrouvées sont la maladie périodique (6 cas, 2 familles) , maladie de Soulier familiale (2cas, 1 famille), glycogénose (2 cas, une famille), maladie de Willebrand (2 cas, 2 familles), maladie de Rendue Osler (3 cas, 3 familles) , maladie de Reklinhausser (2 cas, 2 familles), hémochromatose primitive (2cas, 2 familles), maladie de Goldenhar (2 cas, 2 familles), lymphohistiocytose hémophagocytaire (2 cas, 1 famille), syndromes d’hyperlaxité Ehlens Danlos, Marfan (3 femmes, 3 familles), von Hippel Lindau (1), ataxie héréditaire familiale (1) et maladie de Job (1). Les diagnostics de ces dites affections ont été posé en MI (15) soit dans 45% devant des plaintes diverses (activation macrophagique, syndrome dysmorphique, HTA, syndrome hémorragique chronique..). Dans les autres cas elles les patients ont été reçus pour une évaluation (cardiovasculaire, dépistage d’une néoplasie, d’une MAV), pour complément d’investigations, la prise en charge d’une comorbidité (amylose, SPA, lupus systémique, Crohn ….) ou d’une complication (HTAP, AVC, lymphome..) et enfin pour une thérapeutique (embolisation, thérapie ciblée, saignées ....). Conclusion : La MI est souvent et de manières diverses interpellée pour le diagnostic et la prise en charge d’affections héréditaires. Elle doit s’y investir en créant les structures adéquates pour les assumer pleinement la vocation.

Objectifs Revoir le profil des affections génétiques observées dans un service de Médecine Interne (MI) non dédié à ces affections et voir l’implication de cette spécialité dans le diagnostic et le devenir de ces patients. Enquête ERRADIAG : errance diagnostique dans les maladies rares (Février 2016)

Patients et Méthodes Etude de dossiers colligés de Janvier 2000 et décembre 2016 et dont le diagnostic des affections est établi – faute parfois de tests génétiques - sur les critères en vigueur avec forte présomption ou certitude. Sont exclus de ce travail les maladies de Gaucher, les déficits immunitaires et les thrombophilies constitutionnels, les anémies hémolytiques congénitales, les HTAP héritables et les déficits en C1Q estérase constitutionnels

Résultats 35 dossiers sont colligés Sex-ratio de 0.59 Age médian 29.5 ans [17-56].

Principales Etiologies Les étiologies retrouvées sont : Maladie périodique (6 cas, 2 familles) Maladie de Soulier familiale (2cas, 1 famille) Glycogénose (2 cas, 1 famille) Maladie de Willebrand (2 cas, 2 familles) Maladie de Rendu- Osler (3 cas, 3 familles) Maladie de Reklinhausser (2 cas, 2 familles) Hémochromatose primitive (2cas, 2 familles)

Principales Etiologies (2) Maladie de Goldenhar (2 cas, 2 familles) Lympho-histiocytose hémophagocytaire (2 cas, 1 famille) Syndromes d’hyperlaxité (3 femmes, 3 familles) : Marfan et Ehlers Danlos Syndrome von Hippel Lindau (1) Syndrome de Blau (1) Ataxie héréditaire familiale (1) Maladie de Job (1).

Diagnostic en Médecine Interne

Circonstances de Diagnostic en Médecine Interne. Lymphohistiocytose hémophagocytaire Devant des plaintes diverses Syndrome hémaphagocytaire Syndrome dysmorphique HTA du sujet jeune Hyperlaxité Fièvre, algies récurrentes inexpliquées Syndrome hémorragique chronique... Moelle osseuse avec prolifération de macrophages contenant des globules rouges dans leurs cytoplasmes.

Circonstances de Diagnostic Dans les autres cas les patients ont été reçus pour : Une évaluation cardiovasculaire. Le dépistage d’ une néoplasie. Le bilan d’une MAV. Pour un complément d’investigation. Pour la prise en charge d’une comorbidité (amylose, SPA, lupus systémique, Crohn ….). Pour une complication (HTAP, AVC, lymphome..). Et enfin pour une thérapeutique (embolisation, thérapie ciblée, saignées, anticorps monoclonaux ....).

Délai et errance diagnostiques Délai diagnostique : 5 ans (1-10). Médecins consultés ≈ 3 (2-5) Disciplines et spécialités médicales : 2 ( 1-4)

Quelques exemples d’errance diagnostique En Médecine Interne Maladie de Rendu-Osler Maladie de Soulier Syndrome hémaphagocytaire

Maladie de Rendu-Osler Maladie de Rendu-Osler : Délai Dc (+) 10 ans Diagnostic initial : cirrhose auto-immune séronégative. Troubles de l’hémostase (épistaxis et hématome post-PBF) longtemps attribués à l’atteinte hépatique). Imagerie hépatique : malformations artério-veineuses hépatiques redresse le Dc en faveur d’une MRO. Télangiectasies négligées et examen ORL (itératif du fait des épistaxis) défaillant.

Thrombopathie de Soulier Diagnostic en Médecine Interne à l’occasion d’hématémèses fatales chez un patient de 40 ans, ayant perdu antérieurement (20 ans plus tôt, un frère dans les circonstances identiques). Exploration hémostase et fonction plaquettaire : diagnostic posthume (2H) et identifie une sœur vivante sous corticostéroïdes alors au long cours pour une thrombopénie étiquetée immunologique ‘PTI’.

Syndrome hémaphagocytaire Un syndrome hémaphagocytaire familial remontant au jeune âge justifiera l’admission d’une patiente dont 2 frères ont été suivi pour des hémopathies (LH) et dont le contexte clinique (hypo-pigmentation…) évoque un syndrome de Chediak-Higashi Diagnostic présomptif : Etude génétique alors non disponible Evolution : 2 décès dans la fratrie faute de greffe de moelle osseuse en temps opportun.

Maladie veino-occlusive (MVO) HTAP sur ScS limitée Aggravation dramatique sur vasodilatateurs Diagnostic : TDM thoracique met en évidence des lésions caractéristiques d’une MVO Association ScS et MVO : rapportée dans la littérature

Discussion Affections génétiques source d’errance diagnostique Affections rares et de diagnostic ardu Impliquent diverses spécialités médicales (ORL, hématologie, rhumatologie, dermatologie..) Imposant des compétences Imagerie Médicale : MVO, MAV, Marfan, Ehlers Danlos HTAP, …. Anatomopathologie : syndrome hémaphagocytaire, … Biologie : Hémostase (Soulier, Willebrandt…..)….. Génétique : MVO, maladie de Soulier, syndrome de Blau, hémochromatose primitive, maladie périodique, syndrome hémaphagocytaire constitutionnel; ……

Conclusion La Médecine Interne est une spécialité médicale, souvent et de manières diverses, interpellée pour le diagnostic et la prise en charge d’affections héréditaires, rares et orphelines souvent d’expressions multi-systémiques. Elle doit s’y investir en créant les structures adéquates (plateau technique, centres de compétence) pour en assumer pleinement la vocation.