M.M BERRICHI Pharmacien clinicien Les diuretiques M.M BERRICHI Pharmacien clinicien

Introduction Les diurétiques sont des médicaments qui, par définition, augmentent le débit urinaire, le plus souvent en augmentant la sécrétion de sodium mais aussi en augmentant l'excrétion d'eau libre. La résultante commune de l’action des diurétiques est une élimination accrue de sodium mais le mode et le site d’action de ces médicaments peut être différents tout au long du néphron.

Rappels physiologiques Le néphron représente l’unité fonctionnelle du rein et se répartit entre cortex et medulla, il est composé de: glomérule, tube contourné proximal, l’anse de Henlé, tube distal, tube collecteur,

Figure 1. Représentation schématique du néphron et des cibles pharmacologiques des différents diurétiques.

Mécanismes de réabsorption du sodium dans les différents segments tubulaires A. Tubule proximal. B. Branche ascendante large de Henle. C. Tubule distal. D. Canal collecteur.

Les diurétiques de l'anse 30 % du Na filtré est réabsorbé au niveau de la branche ascendante large de Henle, via le cotransporteur Na+K+2Cl- au pôle apical.

Les diurétiques de l'anse Les produits:  Furosemide  Bumetanide  Torsemide  Acide étacrynique

Les diurétiques de l'anse Mécanisme d’action: - activement sécrétés par le tubule proximal (non filtrés) bloquent le cotransporteur Na+K+2Cl-  - Augmente l’excretion du Na,Cl,K,Mg,Ca

Les diurétiques de l'anse Propriétés pharmacodynamiques: Effets natriurétiques Action importante rapide mais relativement brève. 3 h par voie IV 4-6 h par voie orale Diurétiques efficaces. Ne pas confondre efficacité et puissance

Puissance natriurétique comparée d'un diurétique de l'anse, le furosémide et d'un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. 

Les diurétiques de l'anse Action hémodynamique augmenter le débit sanguin rénal absence de baisse de la filtration glomérulaire Le diurétique de l’anse est le diurétique de choix chez l’insuffisant rénal.

Les diurétiques de l'anse La pharmacocinétique: Résorption digestive : 65 % furosémide, 95 % bumétanide (+ lipophile). Distribution: LPP imp ( > 90%), Métabolisme : non métabolisés par le foie, ils passent dans les urines sous forme active et sont excrétés sous cette forme, acide étacrynique: 40% met hépatique ½ vie: 0.5-2 h furosémide, ~2.4 h bumétanide, 2-4 h acide étacrynique. élimination: majoritairement urinaire, rénale et biliaire pour l’acide étacrynique

Les diurétiques de l'anse Indications thérapeutiques: Œdèmes (associé à une insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale). Œdème aigu pulmonaire (voie IV) Hypertension artérielle Autres indications: hypercalcémie, hyperkaliémie, et hypermagnesemie.

Les diurétiques de l'anse Les effets secondaires: En rapport avec la perte hydro sodée Hyponatrémie, Hypovolémie, déshydratation, hypotension orthostatique Hypokaliémie, alcalose métabolique insuffisance rénale fonctionnelle. Hypomagnésémie Hypocalcémie Hyperuricémie Intolérance au glucose (K+, inhibition de la secr.insuline

Les diurétiques de l'anse Ototoxicité : proportionnelle à la dose association aux antibiotiques aminosides Réactions d’hypersensibilité : croisée avec autres sulfamides (thiazidiques, antibiotiques, hypoglycémiants…)

Les diurétiques de l'anse Contres indications: Hypersensibilité connue aux sulfamides Lithiase urinaire Hypovolémie, hypotension, déshydratation. Anurie Allaitement Déplétion sévère des électrolytes.

Interactions médicamenteuses  effet diurétique avec AINS Inhibition excrétion du lithium Majoration du risque arrythmogène avec digitaliques Substances ototoxiques: aminosides Médicaments hypokaliémiants

Les diurétiques thiazidiques et apparentés Thiazidiques vrais : Hydrochlorothiazide Thiazidiques apparentés sulfamidés: Chlortalidone, Indapamide, Ciclétanine (diffèrent chimiquement / même mécanisme d’action).

Les diurétiques thiazidiques et apparentés Le tube contourné distal proximal réabsorbe 5 à 10 % du sodium filtré via le cotransporteur Na+Cl-, transport indirectement actif grâce à la pompe Na+/K+ ATPase basolatérale.

Les diurétiques thiazidiques et apparentés Mécanisme d’action: Les diurétiques thiazidiques atteignent leur site d'action par sécrétion tubulaire - bloquent le cotransporteur Na+Cl-  - Augmente l’excretion du Na,Cl,K,Mg, - Augmente la réabsorption du Ca

Les diurétiques thiazidiques et apparentés Propriétés pharmacodynamiques: L’effet diurétique est: Progressif : délai d’action > diurétiques de l’anse (2h après administration orale), la durée d’action est variable (12 à 72 h). Modéré: excrétion de 5 à 10 % du sodium filtré.

Les diurétiques thiazidiques et apparentés - Ils perdent leur efficacité en cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/mn). - Diminution de la calciurie (intérêt en cas de lithiase urinaire).

Effet hémodynamique diminuent le débit sanguin rénal provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle ou aggraver une insuffisance rénale pré-existante Effet anti-hypertenseur Lié à l’effet natriurétique.

Les diurétiques thiazidiques et apparentés Propriétés pharmacocinétiques Résorption digestive : bonne, biodisponibilité orale pour HCTZ est de 70% (faible pour chlorothiazide 9-50%). Distribution: LPP variable 46-90 % - Métabolisme : non métabolisés par le foie, - ½ vie: variable 6-15h pour HCTZ , 14h pour indapamide, 45-120 m pour chlorothiazide. - Elimination: majoritairement urinaire,

Les diurétiques thiazidiques et apparentés Indications thérapeutiques - HTA. - Œdèmes au cours des pathologies rénales et hépatiques et de l’insuffisance cardiaque. (en association avec les diurétiques de l’anse). - Hypercalciurie en cas de lithiase urinaire.

Les diurétiques thiazidiques et apparentés Effets indésirables En rapport avec la perte hydro sodée Hypo volémie, Hypotension orthostatique Déshydratation Hypokaliémie - Insuffisance rénale fonctionnelle. - Hypo magnésémie - Hypercalcémie Hyper uricémie Intolérance au glucose

Réactions d’hypersensibilité : - croisée avec autres sulfamides.

Diurétiques Distaux : épargneurs potassiques agissent au niveau du tubule connecteur et du canal collecteur cortical. La réabsorption sodée se fait via le canal sodé épithélial (ENac) et s'accompagne d'une excrétion de potassium et de H+

Diurétiques Distaux : épargneurs potassiques On distingue deux types de diurétiques épargneurs de K, - les diurétiques bloquant le canal sodé épithélial, les diurétiques ayant une activité d'antagonistes compétitifs du récepteur de l'aldostérone.

Diurétiques Distaux : épargneurs potassiques Anti aldostérone Molécules : Spironolactone Canreonate de potassium Eplérénone Mecanisme d’action antagonisent de façon spécifique et compétitive l’action de l’aldostérone (ceci est probablement lié à leur structure stéroïdienne commune proche de celle de l’aldostérone) au niveau récepteurs intracellulaires des cellules tubulaires.

Diurétiques Distaux : épargneurs potassiques Non-antialdostérones Molécules : Amiloride Triamtérène Mécanisme d’action Diminution de l’activité anal sodé épithélial (ENac). Action indépendante de la sécrétion de l’aldostérone

Diurétiques Distaux : épargneurs potassiques Propriétés pharmacocinétiques Absorption: moyenne, variable selon la liposolubilité des produits ex: 15% to 25% Amiloride, Triamtérène 50 %, Spironolactone 65 %. Distribution: LPP variable; Amiloride 23%, Spironolactone + 90% Métabolisme: hepatique, metabolites inactives sauf pour Spironolactone canrénone Actif

Diurétiques Distaux : épargneurs potassiques ½ vie: variable 1-4 pour Spironolactone et 6-9 h pour Amiloride Elimination: majoritairement urinaire.

Diurétiques Distaux : épargneurs potassiques Indications thérapeutiques HTA Œdèmes Insuffisance cardiaques Hyperaldostéronisme pour Spironolactone syndrome de Liddle pour Amiloride

Diurétiques Distaux : épargneurs potassiques Effets indésirables Troubles hydro-électrolytiques : hyperkaliémie, hypermagnésemie. Acidose metabolique Troubles endocriniens : gynécomastie, impuissance, aménorrhées (cas de Spironolactone). Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées. Autres troubles : céphalées, somnolence.

Diurétiques Distaux : épargneurs potassiques Contre- indications Hypersensibilité Hyperkaliémie et association au potassium Insuffisance hépatique Insuffisance rénale (Eplerenone est CI en cas de diabète type 2 avec protéinurie).

Diurétiques Distaux : épargneurs potassiques Les interactions médicamenteuses CycloSPORINE et Tacrolimus: hyperkaleimie  

Autres diurétiques Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique Au niveau du tubule proximal, 60 % du sodium filtré est réabsorbé, en partie sous forme de bicarbonates (20 %). La réabsorption de bicarbonate est un processus qui nécessite la sécrétion luminale d'ions H+, via l'échangeur Na+-H+ (NHE-3)

Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique Mécanisme d’action inhibent l'anhydrase carbonique aussi bien luminale que cytosolique Cependant, l'effet natriurétique reste faible. En effet, les autres processus de réabsorption sodée au niveau du tubule proximal sont conservés et l'augmentation du débit de sodium est compensée par l'augmentation de la réabsorption sodée dans les segments tubulaires plus distaux.

 sécrétion d’H+ → résorption de HCO3Na Risque d’acidose métabolique Effets extra-rénaux: Rôle de l’AC dans la production de l’humeur aqueuse   Pression intra – oculaire  glaucome  Formation LCR HTA intracrânienne

Diurétiques osmotiques Substances librement filtrées par le glomérule, ne sont pas réabsorbées par le tube rénal. Inertes sur le plan pharmacologique Administrés par voie IV Le plus utilisé : mannitol L’augmentation de l’osmolarité (force osmotique) s’oppose à la réabsorption de l’eau et des électrolytes. Indications: HTA intracrânienne, glaucome. Maintien d’une diurèse élevée (lors d’intoxications).

Les aquarétiques le tovalptan, le conivaptan et le lixivaptan antagonistes spécifiques des récepteurs V2 de la vasopressine diurèse sélective (uniquement l’eau est éliminée). Intérêt dans le traitement de l’hyponatremie ( et non pas les œdèmes).