Cours 6 Anomalies du développement

Anomalies congénitales : l’importance du problème Une des principales causes de mortalité infantile Une cause majeure de handicap Étiologie :génétique, environnementale, souvent multifactorielles Prévention primaire très limitée Importants progrès dans le dépistage et la prise en charge

Importance des anomalies congénitales : quelques chiffres 3 à 4% des naissances (source = registres de malformations) Une des principales causes de mort fœtale et de mortalité infantile 15 % des mort-nés (source = EUROCAT) 25 % (ou plus) de la mortalité infantile (source = statistiques de mortalité)

Anomalies du développement Etapes du développement Période pré et embryonnaire (0-8 semaines) Période fœtale (9-40 semaines)

Anomalies du développement Période embryonnaire Blastogénèse: 1-4 semaines Division cellulaire-12-16 cellules/J3-morula Formation des 3 feuillets embryonnaires Ebauche du tube neural Organogénèse: 4-8 semaines Formation des organes ectoderme endoderme mésoderme

Anomalies du développement Période fœtale Phénogénèse: aspect externe modifications formes standards modelage final

Catégories des gènes impliqués dans le développement Plusieurs gènes du développement produisent des protéines appelées facteurs de transcription Facteurs importants de transcription contrôlent de nombreux autres gènes en cascades impliques dans les processus tels que l’induction, la segmentation, la migration, la différenciation et l’apoptose. Ex. L’induction du mésoderme implique: la famille nodale, FGFs( facteurs de croissance des fibroblastes), la famille wingless (Wnts) et BMP (protéines morphogénétiques osseuses)

Catégories des gènes impliqués dans le développement La superfamille TGF-β-33 membres-cytokines - la migration cellulaire, la régulation du cycle cellulaire, la spécification des axes, les processus métaboliques La voie Sonic Hedgehog-Patched(SHH- PTCH)- prolifération cellulaire, exprimée dans la notochorde , le cerveau, les membres - mutation SHH-holoprosencéphalie, la cyclopie - mutation PTCH- le syndrome de Gorlin: carcinomes baso-cellulaires ,côtes bifides, calcifications cérébrales, fibromatose ovarienne - mutation SMO- carcinomes baso-cellulaires et médulloblastomes

Catégories des gènes impliqués dans le développement Les gènes homeobox (HOX)-39- jouent un rôle crucial dans la morphogénèse précoce. Ex. mutation HOXA13-le syndrome main-pied- génital, avec transmission autosomique dominante, caractérisé par le raccourcissement des doigts 1 et 5, hypospadias et utérus bicorne Les gènes paired-box (PAX)- 9- Ex. mutation Pax3-le syndrome de Waardenburg de type 1 caractérisé par une surdité neurosensorielle, des zones de dépigmentation au niveau de la peau et des cheveux, des modèles anormaux de la pigmentation de l'iris et distance interchantale augmentée. Ex. mutation Pax6-aniridie Les gènes T-Box(TBX) –Ex. mutation TBX5- le syndrome Holt-Oram avec transmission autosomique dominante, caractérisé par DSA et défauts radiaux des membres supérieurs

le syndrome Holt-Oram le syndrome de Waardenburg

Catégories des gènes impliqués dans le développement Les gènes doigt de zinc- quatre aminoacides, qui forment un complexe avec un ion de zinc. Ex. mutation GLI3 -le syndrome Greig qui se caractérise par des anomalies de la tête, des mains et des pieds, telles que la polydactylie et la syndactylie. Les récepteurs FGF- craniosynostoses et des dysplasies squelettiques. Ex. mutation FGFR2-le syndrome d’Apert caractérisé par la fusion précoce des sutures crâniennes, souvent en combinaison avec des anomalies de la main et du pied, telles que la syndactylie. Ex. mutation FGFR3-achondroplasie, hypochondroplasie

le syndrome d’Apert

Role des cils dans les anomalies du développement Présents en grand nombre sur la surface des cellules apicales, s‟ondulent en vagues coordonnées. Ils éliminent le mucus de l'épithélium respiratoire, dirigent le sperme le long de la trompe de Fallope et transportent le liquide céphalo-rachidien dans les cavités du système nerveux central Les défauts dans les protéines des cils conduisent à un large éventail d'effets phénotypiques qui incluent la dégénérescence rétinienne, l‟anosmie, la formation de kystes rénaux, hépatiques et pancréatiques, la polydactylie post-axiale et situs inversus- ciliophaties Ex. le syndrome polydactilie-côtes courtes-t.a.r Ex. le syndrome Ellis van Creveld-anomalies du squelette, du coeur

Causes environnementales Agents tératogènes très nombreux et souvent méconnus Agents physiques : action directe Agents chimiques, infectieux, nutritionnels : voie placentaire Action à une période précise du développement Type d’ébauche comme point d’impact Risques et non pas certitudes

Les causes Non-génétiques des AC Les effets d’un agent tératogène dépendent de: - la période gestationelle, - nature et dose, - les expositions concomitentes, - la susceptibilité génétique de la mère et foetus. 60 jours 15 jours L’horaire embryonnaire avec une vulnérabilité maximale

Thalidomide

Les causes Non-génétiques des AC Agents biologiques (2%): Toxoplasmose Rubéole Citomegalie v. Herpes simplex v. L’identification des infections prénatales par le test TORCH

Toxoplasmose

Anomalies du développement Classification des anomalies du développement Malformation Interruption (disruption) Dysplasie Déformation Syndrome Séquence Association

ANOMALIILE CONGENITALE - sinteză STRUCTURE embryonnaire NORMALE N ANOMALIES CONGENITALES Structure embryonnaire ANORMALE

Anomalies du développement Malformation Défaut morphologique d’un organe, d’une partie d’un organe ou du corps résultant d’un développement anormal intrinsèque. Défaut des deux premières étapes du développement. Blastogénèse et/ou organogénèse affectent la morphologie de l’embryon. Anomalie seule ou combinée avec d’autres anomalies Sévère ou mineure

Anomalies du développement Malformation

Hydrocéphalie, avant et après le shunt ventriculo-peritonéal

Omphalocèle – forme grave de retard de développement initial de la paroi abdominale ! Gueule de loup !

Anses intestinales herniées dans un sac translucide, formé du péritoine et d’amnios

Hernie ombilicale volumineuse Sac couvert par la peau normale et contenant des viscères La réduction est possible, même spontanément

Nombril ombiliqué A la différence de la hernie, cette forme n’est pas réductible

Méningocèle lombo-sacré (siège le plus fréquent)

Meningocèle cervical couvert d’une membrane vasculaire translucide et de la peau

Méningo-encéphalocèle, avec variations du volume, en fonction des changements de la pression intracrânienne (élevation du volume pendant les pleures et la toux)

Anencéphalie et hémicranie (malformation incompatible avec la vie)

Gueule de loup (avant et après l’intervention chirurgicale)

Anomalies du développement Interruption Phénomène extrinsèque qui interfère avec le processus normal initial du développement. Anomalie morphologique, résultat d’un arrêt d’un processus du développement normal. Anomalie d’origine exogène affectant la dynamique des étapes du développement morphologique (environnemental). Interférence sur un processus qui était normal  rubéole  thalidomide  alcool

Anomalies du développement Interruption Bride amniotique

A B C D

Bride amniotique

Anomalies du développement Déformation Anormalité de la forme ou de la position d’une partie du corps causée par des forces mécaniques - extrinsèques (contraintes utérines) - intrinsèques (hypomobilité fœtale par défaut SNC) Changement secondaire dans l’aspect ou forme d’un organe développé normalement initialement.

Anomalies du développement Déformation Arthrogryppose Myéloménigocèle

Anomalies du développement Dysplasie Organisation anormale des cellules dans les tissus. Dérangement dans l’histogénèse des 3 étapes. Dyssynchronie entre la morphogénèse et l’histogénèse. Processus qui se poursuit après la naissance.

Anomalies du développement Dysplasie Dysplasie rénale

Anomalies du développement Syndrome Multiples anomalies liées par un mécanisme pathogénique identique Serie d’observations reconnues, liées par une cause commune. Syndrome de régression caudale Syndrome de DiGeorge Syndrome de Prune-Belly Syndrome de Wiedemann-Beckwith Syndrome de Meckel-Gruber

Anomalies du développement Syndrome de régression caudale - Anomalie de la colonne vertébrale et moelle épinière - Absence de membres inférieurs, total ou partiel - Absence de coccyx, sacrum

Anomalies du développement Syndrome de DiGeorge - Hypoplasie du thymus - Hypoplasie des glandes parathyroïdes - Défaut de l’arc aortique - Malformation cardiaque - Hyperthélorisme - Fente palpébrale antimongoloïde

Anomalies du développement Syndrome de Prune-Belly - Défaut congénital ou hypoplasie de la musculature abdominale - Grande vessie hypotone - Uretères dilatés et tortueux - Hydronéphrose - Cryptorchidisme bilatéral

Anomalies du développement Syndrome de Meckel-Gruber - Triade classique polydactylie encéphalocèle reins polykystiques

Anomalies du développement Séquence Aspect de multiples anomalies dérivées d’une anomalie primitive mécanique connue ou présumée ou d’un facteur.  cascades de problèmes secondaires

Anomalies du développement Séquence de Potter Agénésie rénale Reins polykystiques Obstruction uréthrale Perte chronique de liquide amniotique Amnion nodosum Compression foetale: - face anormale - position anormale - hypoplasie pulmonaire Oligoamnios Etiologie Pathogénèse Phénotype

La séquence Pierre Robin - Le syndrome Pierre-Robin ou la séquence Pierre Robin, est défini par une triade morphologique orofaciale faite d'un rétrognathisme, d'une glossoptose et d'une fente vélo-palatine postérieure médiane. - On parle de séquence car il est logique de penser que la fente palatine postérieure est un défaut de fermeture du palais secondaire, lié à la persistance de la langue en position verticale et à un défaut de développement mandibulaire.

Sequence-. Pierre Robin

Anomalies du développement Association Anomalies multiples statistiquement associées, mais n’ayant pas le même mécanisme pathogénique connu actuellement. Eventuellement, avec l’évolution des connaissances pourront devenir une séquence ou un syndrome.

Anomalies du développement VATER - anomalies Vertébrales - Atrésie anale - fistule Trachéo-oesophagienne (Esophagus) - atrésie Radiale - anomalies Rénales

I.T , 9 luni , Dgs. Asociere VATER ```3,> defecte sugestive 1)Anomalii vertebrale 2) DSV /alte 3) Atrezie anala 4Fistula T-E atrezie esofagiana 5)Displazie radiala 6)Anomalii renale 7)Artera unica ombilicala I.T , 9 luni , Dgs. Asociere VATER

Anomalies du développement CHARGE - Colobome - Malformation cardiaque (Heart) - Atrésie des choanes - Retard de croissance et du développement - anomalies Génitales et des oreilles (Ear)

Anomalies du développement Importance de connaître les associations Si une anomalie particulière est visualisée Il faut rechercher soigneusement dans les autres organes la présence d’anomalies associées

Anomalies du développement Anomalies mineures Dérangement dans la phénogénèse. Phénogénèse: Processus par lequel le fœtus acquière des traits particuliers qui l’identifient. Facteurs intrinsèques (mutations chromosomiques) Facteurs extrinsèques (tératogène, interférences dans stade final développement)

Anomalies du développement Anomalies mineures

Les causes Génétiques des AC-Conclusions ~ 45% Des anomalies chromosomiques non équilibrées Mutations monogéniques (RR – grand) L’hérédité multifactorielle (RR – petit) n’importe quel enfant avec AC doit faire consultat. génétique explorations génétiques conseil génétique