Chimiothérapie adjuvante des cancers du côlon Thomas APARICIO Service d’Hépato-Gastroentérologie Hôpital Bichat thomas.aparicio@bch.aphp.fr

Classification TNM Stade I : T1-T2, N0, M0 Tis T1 T2 T3 T4 Sous muqueuse Musculeuse Séreuse Stade I : T1-T2, N0, M0 Stade II : T3-4, N0, M0 Stade III : tout T, N1-2, M0 Stade IV : tous T, tous N, M1 N0 : pas de métastase ganglionnaire N1 : 1-3 métastases ganglionnaires N2 : >3 métastases ganglionnaires

(Registre de Côte d’Or) Stade au diagnostic Incidence en France : 36 600 cas en 2000 Période de diagnostic 76-79 80-83 84-87 88-91 92-95 96-99 Fréquence relative 10 20 30 40 Stade IV Stade III Stade II Stade I Répartition par stade (Registre de Côte d’Or)

Cancer colorectal : pronostic Stade III Stade IV 40% <5% Tis T1 T2 T3 T4 Extension à un organe adjacent Stade I Stade II Survie à 5 ans 90% 80%

Importance du curage ganglionnaire Evaluation correcte du stade Etude sur 3557 patients de stade II ou III inclus dans l’essai INT-0089 Survie globale en fonction du nombre de ganglions examinés N1 N2 N0 Le Voyer TE JCO 2003: 2912

Importance du curage ganglionnaire Facteurs prédictifs de survie en analyse multivariée Valeur pronostique indépendante du nombre de ganglion examiné Le Voyer TE JCO 2003: 2912

Survie à 5 ans des stades III Etude sur base de donnée : n = 50 042 60% 42% 27% 11% 60% 29% Greene et al Ann Surg 2002

Chimiothérapie adjuvante : protocoles utilisés 1990 : 5-FU + Levamisol (Moertel et al NEJM) 1995 : FUFOL (IMPACT, Lancet) 1998 : FUFOL + Levamisol > FU + Levamisol (O’Connel et al JCO) 1999 : FUFOL > 5-FU + Levamisol (Wolmarck et al JCO) 2003 : LV5FU2 # FUFOL (Andre T et al JCO) 2004 : FOLFOX4 > LV5FU2 (Andre T et al NEJM) 2005 : capecitabine # FUFOL (Twelves C et al NEJM) 2006 : UFT # FUFOL (Lembersky BC et al JCO)

Survie sans récidive : stade III SSR 3 ans SSR 3 ans SSR 5 ans * * * stade II + III stade II + III FOLFOX4 FUFOL FUFOL UFT 5FU Levamisol FUFOL FU + Lev FUFOL LV5FU2 Capécitabine Chir seule Chir seule

Gain de survie obtenu avec la chimiothérapie 5FU-levamisol vs chirurgie, stade III : Moertel, NEJM 1990 Réduction du risque de récidive de 41% (p<0,0001) et de la mortalité de 33% (p>0,006) FUFOL vs chirurgie, stade II + III : IMPACT, Lancet 1995 Réduction du risque de récidive de 35% (p<0,0001) et de la mortalité de 22% (p=0,029) Survie sans récidive

Apport du LV5FU2 905 patients, stade II + III  LV5FU2 vs FUFOL (André T, JCO 2003) Survie sans récidive à 3 ans : 73 vs 72%, [HR=1,04, 95% CI, 0,81-1,34; p=0,74] Survie globale à 3 ans : 86 vs 88%, [HR=1,26, 95% CI, 0,89-1,78; p=0,18] Neutropénie Diarrhée vomissements mucite DC FUFOL 16 9 3 7 0,4 LV5FU2 7 4 1 2 0,4 * * * * 1601 patients, stade III  LV5FU2 ou 5FU hebdo vs FUFOL (PETACC 2) Survie sans récidive à 5 ans : 57 vs 56%, [HR=1.00, 95% CI, 0,84-1.21; p=0.9] Survie globale à 5 ans : 71 vs 72%, [HR=0.91, 95% CI, 0.71-1.16; p=0.44] Neutropénie Diarrhée mains-pieds mucite FUFOL 7,1 16 0,4 9,8 LV5FU2 2 15 4,4 3,3 ASCO 2006

Apport de l’oxaliplatine Réduction du risque de récidive à 3 ans (stade II et III) absolue de 5,3% (78,2 vs 72,9), relative 23% (André, NEJM 2004) Majoration de la toxicité grade 3-4 Neutropénie Diarrhée vomissements neuropathie DC LV5FU2 0,2 6,6 1,4 0,2 0,5 FOLFOX4 41 10,8 5,8 12,4 0,5 *

Apport des 5FU oraux (capécitabine) Neutropénie Diarrhée mucite mains-pieds FUFOL 26 13 14 <1 Xeloda 2 11 2 17 * Meilleure tolérance Capécitabine vs FUFOL, stade III, 1987 patients Twelves NEJM 2005 Survie sans maladie à 3 ans : NS Survie sans récidive à 3 ans : [0,86; 95% CI, 0,74-0,99; p=0,04]

Apport des 5FU oraux (UFT) UFT + AF vs FUFOL hebdo, stade II + III, 1608 patients Lembersky B JCO 2006 Survie sans récidive à 5 ans : [1,01; 95% CI, 0,82-1,24] Neutropénie Diarrhée mucite vomissements DC FUFOL 1,3 28,5 0,5 6,7 1,2 UFT 1,3 29,5 1,3 4,3 0,8

Apport de l’irinotecan PETACC 3 ASCO 2005 3278 patients, stade II + III FOLFIRI vs LV5FU2 Survie sans maladie à 3 ans stade III : 65,1 vs 61,8, p=0,076 Survie sans récidive à 3 ans stade II + III : HR=0,87, 95% CI, 0,76-0,99; p=0,038 ACCORD 02 ASCO 2005 400 patients, stade III N2 ou N1 + occlusion/perforation FOLFIRI vs LV5FU2 Bras FOLFIRI déséquilibré (T3/T4, N+>15) Survie sans maladie à 3 ans : 51 vs 60% Dose intensité 5FU >80% : 77 vs 95% p<0,001 Neutropénie : 28 vs 4% p<0,001

Bénéfice de la chimiothérapie chez les patients âgés Survie sans récidive < 70 ans > 70 ans Sargent D, NEJM 2001 Survie globale < 70 ans > 70 ans 7 essais randomisés (n = 3351 malades, 15% > 70 ans, 0,7% > 80 ans) Analyse des décès avec récidive sans récidive < 50 ans (n=564) 32 % 2 % > 70 ans (n=506) 29 % 13 % Toxicité FUFOL < 70 >70 ans p Nausée 5 % 2 % NS Diarrhée 15 % 15 % NS Leucopénie 4 % 8 % 0,05

Facteurs prédictifs de récidive : stade tumoral Base de donnée SEER 119 000 patients O’Connell JB JNCI 2004 1420 Survie à 5 ans

Facteurs prédictifs de récidive : type histologique O’Connell JB JNCI 2004 1420 Bas grade( 67%) Haut grade (19%) AdénoK (87%) Mucineux (12%) Bague à chaton (1%)

Facteurs prédictifs de récidive Donnée étude MOSAIC André T, NEJM 2004

Faut-il faire une chimiothérapie aux stade II ? Contre : IMPACT B2, 1016 patients JCO 1999 SSR 5 ans : observation 73% vs chimio 76% RR=0,83 [0,72-1,07] p=0,061 SG 5 ans : observation 80% vs chimio 82% RR=0,86 [0,68-1,07] p=0,057 Pour : QUASAR, 3239 patients ASCO 2004 SG 5 ans : observation 77% vs chimio 80% RR=0,83 [0,71-0,97] p=0,02 Intensification ? : MOSAIC, 899 stade II JCO 2004 SSR 3 ans : LV5FU2 84,3% vs FOLFOX 87% NS

Quels facteurs pronostiques pour les stades II ? Vrai stade II ? : Swanson RS 2003:65 SG 5 ans : 64% si <3 gg examinés, 86% si >20 gg examinés Recommandations : française 8 gg, UICC 12 gg Facteurs de mauvais pronostic : Perforation, occlusion Stade T4 Tumeur peu différenciée Embols vasculaires ou périnerveux SSR 5 ans Bas grade Haut grade Obs CT Obs CT T3 73 [69-76] 77 [74-80] 65 [60-70] 70 [65-74] T4 60 [54-68] 66 [59-73] 51 [43-60] 57 [49-66] Gill S JCO 2004

En pratique pour les stades II Gain de survie à 5 ans # 2 à 4% Risque du traitement : effets secondaires, mortalité <1% Tenir compte de l’espérance de vie Absence de preuve directe de l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante pour les stade II avec facteurs de mauvais pronostic Recommandations ASCO 2004 Pas de traitement systématique Poursuite des essais cliniques Accord éclairé du patient si traitement Estimation du risque : http://www.mayoclinic.com/calcs Gill S JCO 2004

Facteurs pronostiques moléculaires : Instabilité microsatellite Meilleur pronostic spontané si MSI-H, résistance au 5-FU ? Chirurgie seule Chimiothérapie adjuvante MSS ou MSI-L MSI-H Ribic CM, NEJM 2003

Facteurs pronostiques moléculaires : perte allélique du 18q, 8p 180 patients stade I ou II Recherche de déséquilibre allélique au niveau du 8p et/ou 18q digital Single Nucleotide Polymorphism : Amplification par PCR d’une séquence donnée Identification des variants alléliques par sonde oligonucléotidiques fluorescentes spécifiques Risque de récidive stade I 18q- et 8p- > stade II sans altération Aucune altération n=23 18q- ou 8p- n=60 18q- et 8p- n=93 Zhou W Lancet 2002

Facteurs pronostiques moléculaires : profil d’expression génique Validation sur un groupe indépendant (36 pts) 2 groupes selon la signature génétique Wang Y, JCO 2004

Facteurs pronostiques moléculaires : profil d’expression génique Autre publication : signature génétique différente de l’étude de Wang Gènes mis en évidence : adhésion cellulaire, invasion, apoptose, angiogenèse La signature génétique est plus pertinente que le stade Eschrich S, JCO 2005

Facteur pronostique immunitaire : lymphocytes mémoires Série monocentrique de 959 cancers du côlon 415 tumeurs analysées en tissue array Pages F, NEJM 2005 Un infiltrat tumoral riche en lymphocytes mémoires est corrélé à la survie

Facteurs pronostiques : synthèse ? Pistes multiples Nécessiter de hiérarchiser les critères et de choisir les plus pertinents Validation dans des études prospectives Effet de la chimiothérapie chez les patients à risque élevé ? Objectifs : Ne pas traiter inutilement des patients guéris par la chirurgie Délivrer un traitement adapté aux patients à risque

Quelles recommandations ? Thesaurus 2005 Examen de 12 ganglions minimum Stade I (T1-T2, N0) : traitement chirurgical seul Stade II (T3-T4, N0) : Pas de chimio en l’absence de facteur de mauvais pronostic Alternative : décision au cas par cas, avis éclairé du patient en cas de : tumeur T4, perforation, tumeur peu différenciée, invasion veineuse, lymphatique ou périnerveuse, GG<12 Stade III (tous T, N1 ou N2) : chimio adjuvante FOLFOX 4, 6 mois début avant J42 Alternatives : LV5FU2 ou FUFOL ou 5FU oral

Essai stade II + III : AVANT Apport d’un traitement antiangiogénique en adjuvant ? 2280 patients inclus (2/3 des patients) FOLFOX 4 (6 mois) FOLFOX 4 (6 mois) + bevacizumab (1an) XELOX (6 mois) + bevacizumab (1 an) Essai suspendu en raison d’une sur-toxicité bras Xelox + bevacizumab Reprise prochaine

Essai européen spécifique aux stade III : PETACC 8 Objectif Augmenter la Survie Sans Maladie à 3 ans de 72 à 77% FOLFOX 4 FOLFOX 4 + cetuximab 2000 patients Critères d’inclusion Stade III Résection R0 ≤56j 18-75 ans Stratification T1-3/T4 ; N1 vs N2, Obstruction ou perforation vs non