Quantification des effets des médicaments Alain Bousquet-Mélou Février 2017

Rappel des objectifs de la quantification Quantification des effets des médicaments Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition) associée à un effet Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée

La relation concentration-effet

Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet

Effet /réponse concentration

Effet /réponse concentration

Emax . C E = EC50 + C EFFICACITE PUISSANCE Effet /réponse Emax concentration PUISSANCE

Le modèle Emax Emax . C E = EC50 + C Justifications théoriques Interaction ligand-récepteur Justifications empiriques description mathématique simple de l’apparition d’un maximum : fonction hyperbolique Relation décrite par deux paramètres Emax : activité intrinsèque , EFFICACITE EC50 : conc. produisant la moitié de l’effet maximum PUISSANCE /POTENCY

Paramètres pharmacodynamiques http://www.icp.org.nz/icp_t7.html  click

Le modèle Emax Représentations graphiques concentrations Log [concentrations

Le modèle Emax Efficacité et puissance Emax,B Emax,A EC50,B EC50,A Effet Moins puissant, plus efficace Emax,B B Plus puissant, moins efficace Emax,A A EC50,A EC50,B Log (concentrations)

Le modèle Emax Efficacité et puissance Attention à l’utilisation du mot puissance à des fins de marketing

Le modèle Emax-sigmoïde Sensibilité de la relation concentrations-effets Les trois courbes ont les mêmes Emax et EC50 Effet E80 E20 E = Emax . C n EC50n + C n Log[conc.]

Le modèle Emax-sigmoïde Emax . C n EC50n + C n Modèle empirique la relation conc.-effet observée s’écarte de l’hyperbole le troisième paramètre apporte de la « flexibilité » Influence de n sur la relation concentration-effet n = 1: hyperbole n < 1: courbe supérieure avant l’EC50 et inférieure après n > 1: courbe inférieure avant l’EC50 et supérieure après

Le modèle Emax-sigmoïde Modèle empirique introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-oxygène « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de sigmoïdicité » Base théorique : la théorie des récepteurs Exemples in vivo : concentrations plasmatiques n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie » propranolol n > 5 : réponse en tout ou rien AINS n = « SENSIBILITE » de la relation concentration-effet

Exemple : anti-inflammatoire Critère intermédiaire Le modèle Emax-sigmoïde Sensibilité : influence du critère pharmacodynamique Exemple : anti-inflammatoire Effet E80 Inhibition d’une cyclo-oxygénase Indice de locomotion : force d’un appui Réponse mesurée : Critère intermédiaire versus Critère clinique Log[conc.]

 Sensibilité de la relation concentration-effet Impact sur la sélectivité et la sécurité Notion d’index thérapeutique http://www.icp.org.nz/icp_t7.html  click

Sensibilité de la relation concentration-effet Impact sur la sélectivité et la sécurité DT50 DT1 Index thérapeutiques : vs DE50 DE99

Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet

Le modèle à effet fixé Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini Notion de concentration seuil La concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient la concentration seuil sera variable entre les individus, on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet Exemple : effets indésirables de la digoxine

Le modèle à effet fixé Histogramme Fréquence apparition effet indésirable 120 100 80 = Extrasystole ventriculaire 60 40 20 Concentrations de digoxine

De l’histogramme aux pourcentages cumulés Pourcentage cumulé de patients qui répondent Concentration ou Dose

Le modèle à effet fixé Variabilité d’origine pharmacodynamique Histogramme Fréquence apparition effet indésirable 120 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % % cumulé 100 80 = Extrasystole ventriculaire 60 C50% 40 20 C10% Concentrations de digoxine Variabilité d’origine pharmacodynamique Détermination d’une fenêtre thérapeutique

Sensibilité de la relation concentration-effet Impact sur la sélectivité et la sécurité Sensibilité de la relation = variabilité de la réponse dans la population

Relations concentrations-effets pour les antagonistes

Mécanisme d’action des antagonistes Antagoniste seul Effet Log[conc.]

Antagonisme compétitif Agoniste seul Agoniste + antagoniste (conc. Fixe) acétylcholine atropine Effet médétomidine atipamezole Conc. croissantes d’antagoniste EC50 avec antagoniste > EC50 seul Conc.cibles Log[conc.] Agoniste

Antagonisme non compétitif Agoniste seul Agoniste + antagoniste Effet Agoniste plein Agoniste partiel EMAX avec antagoniste < EMAX seul Log[conc.]

CONCLUSION : Relations concentration-effet et fenêtre thérapeutique

Objectif : définir une gamme de concentrations cibles Effet Effet désiré Effet indésirable % de répondeurs 80% 20% Log[conc.]

Objectif : une gamme de concentrations cibles Log[conc.] Effet Objectif : une gamme de concentrations cibles Temps Conc. Fenêtre Thérapeutique

Pour approfondir …

L’interaction ligand-récepteur

Etude de l’interaction ligand-récepteur Propriétés d’une interaction ligand-récepteur Stéréospécifique Réversible Saturable De haute affinité Une réponse biologique est associée (distingue d’un transporteur)

Etude de l’interaction ligand-récepteur La loi d’action de masse

Etude de l’interaction ligand-récepteur La loi d’action de masse A l’équilibre

Etude de l’interaction ligand-récepteur Calcul de la concentration en complexe ligand-récepteur La loi d’action de masse B = concentration de complexe ligand-récepteur F = concentration de ligand libre

Etude de l’interaction ligand-récepteur La loi d’action de masse Représentation graphique AFFINITE

Etude de l’interaction ligand-récepteur Représentations graphiques Techniques de linéarisation

Relations concentrations-effets Le modèle Relation entre la liaison et l’effet Rarement directe (proportionnalité) Le plus souvent complexe : amplification, délais …

Conséquences du phénomène d’amplification Effet Liaison au récepteur 100 % EC50 < KD 50 % Log[conc.] KD EC50

L’interaction ligand-récepteur ré-actualisée

Ré-actualisation du modèle d’interaction ligand-récepteur Modèle classique : modèle d’occupation Modèle actuel : modèle à deux états

Modèle classique Modèle actuel Ri Ra L + R  LR L + + L LRi LRa Effet proportionnel au rapport Ra/Ri L + R  LR L + + L LRi LRa L Agoniste plein Ri Ra L agoniste Agoniste partiel Ri Ra L Réponse Réponse Agoniste neutre Ri Ra L Agoniste inverse partiel Ri Ra antagoniste L Agoniste inverse Ri Ra log [Ligand] log [Ligand]