Stratégies thérapeutiques:. données récentes IAC Durban 2016 Stratégies thérapeutiques: données récentes IAC Durban 2016 recommandations françaises 2016 P de Truchis

ARIA: DTG/ABC/3TC vs ATV + RTV + TDF/FTC in Treatment-Naive Women Multinational, randomized, open-label phase IIIb trial Primary endpoint: Wk 48 HIV-1 RNA < 50 copies/mL Stratified by HIV-1 RNA ≤ or > 100,000 copies/mL, CD4+ cell count ≤ or > 350 cells/mm3 Wk 48 DTG/ABC/3TC QD (n = 248) Women who became pregnant offered option to enter DTG/ABC/3TC pregnancy study NCT02075593 ART-naive women* with HIV-1 RNA ≥ 500 copies/mL, HLA-B*5701 negative, and CrCl ≥ 50 mL/min (N = 495) ATV + RTV + TDF/FTC QD (n = 247) 3TC, lamivudine; ABC, abacavir; ATV, atazanavir; CrCl, creatinine clearance; DTG, dolutegravir; FTC, emtricitabine; QD, once daily; RTV, ritonavir; TDF, tenofovir. For more information about this study, go to http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/AIDS%202016/Highlights/Capsules/THAB0205LB.aspx *Women enrolled in North America, European Union, Argentina, Puerto Rico, Russian Federation, South Africa, and Thailand. Dosing: ATV 300 mg, RTV 100 mg, TDF/FTC 300/200 mg, DTG/ABC/3TC 50/600/300 mg. After 48 wks, pts in the DTG/ABC/3TC arm could enter the continuation phase. Slide credit: clinicaloptions.com Orrell C, et al. AIDS 2016. Abstract THAB0205LB.

ARIA: DTG/ABC/3TC Superior to ATV + RTV + TDF/FTC at Wk 48 Primary virologic outcomes (ITT-E analysis) Outcome, % (n) DTG/ABC/3TC (n = 248) ATV + RTV + TDF/FTC (n = 247) Treatment Difference (95% CI) P Value Virologic success (HIV-1 RNA < 50 copies/mL) 82 (203) 71 (176) 10.5 (3.1-17.8) .005 Virologic nonresponse 6 (16) 14 (35) -- No virologic data 12 (29) 15 (36) Virologic outcomes by baseline randomization strata (ITT-E analysis) HIV-1 RNA < 50 copies/mL, % DTG/ABC/3TC ATV + RTV + TDF/FTC Baseline HIV-1 RNA, copies/mL   ≤ 100,000 83 74 > 100,000 80 64 Baseline CD4+ cell count, cells/mm³ ≤ 350 85 72 > 350 78 71 3TC, lamivudine; ABC, abacavir; ATV, atazanavir; DTG, dolutegravir; FTC, emtricitabine; ITT-E, intent-to-treat exposed; RTV, ritonavir; TDF, tenofovir. For more information about this study, go to http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/AIDS%202016/Highlights/Capsules/THAB0205LB.aspx Slide credit: clinicaloptions.com Orrell C, et al. AIDS 2016. Abstract THAB0205LB.

ONCEMRK: RAL 1200 mg QD vs 400 mg BID + TDF/FTC in ART-Naive Pts Multinational, randomized, double-blind phase III trial Primary endpoint: Wk 48 HIV-1 RNA < 40 copies/mL Reformulated RAL 600 mg tablets allow 1200 mg QD dosing Randomized 2:1 48 wks 96 wks RAL 1200 mg* QD + TDF/FTC (n = 533) ART-naive adults with HIV-1 RNA ≥ 1000 copies/mL (N = 802) Pts followed for 14 days ART, antiretroviral therapy; BID, twice daily; FTC, emtricitabine; QD, once daily; RAL, raltegravir; TDF, tenofovir. For more information about this study, go to http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/AIDS%202016/Highlights/Capsules/FRAB0103LB.aspx RAL 400 mg BID + TDF/FTC (n = 269) *Two 600-mg tablets. Baseline HIV-1 RNA > 100,000 copies/mL: 28.1% to 28.6% Slide credit: clinicaloptions.com Cahn P, et al. AIDS 2016. Abstract FRAB0103LB.

ONCEMRK: RAL 1200 mg QD Noninferior to RAL 400 mg BID at Wk 48 100 88.9 87.4 87.2 82.1 76.3 80 88.3 88.7 86.5 83.5 78.2 60 53.5 Pts With HIV-1 RNA < 40 copies/mL (%) RAL 1200 mg QD + TDF/FTC RAL 400 mg BID + TDF/FTC 51.9 40 20 BID, twice daily; BL, baseline; FTC, emtricitabine; QD, once daily; RAL, raltegravir; TDF, tenofovir. For more information about this study, go to http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/AIDS%202016/Highlights/Capsules/FRAB0103LB.aspx 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Treatment Wk Wk 48 HIV-1 RNA < 40 copies/mL in pts with BL HIV-1 RNA > 100,000 copies/mL: RAL QD, 86.7%; RAL BID, 83.8% (∆ 2.9; 95% CI: -6.5-14.1) RAL QD associated with overall safety profile similar to RAL BID Cahn P, et al. AIDS 2016. Abstract FRAB0103LB. Reproduced with permission. Slide credit: clinicaloptions.com

LATTE-2: Cabotegravir IM + Rilpivirine IM for Long-Acting Maintenance ART Multicenter, open-label, randomized phase IIb study Primary endpoints: HIV-1 RNA < 50 copies/mL at maintenance Wk 32, PDVF, and safety Induction Phase* Maintenance Phase Wk 16: RPV 25 mg PO QD added Day 1 Wk 32 Wk 48 Wk 96† ART-naive HIV-infected pts younger than 18 yrs of age with CD4+ cell count > 200 cells/mm3 (N = 309) Wk 20 CAB 400 mg + RPV 600 mg IM Q4W (n = 115) 3TC, lamivudine; ABC, abacavir; ART, antiretroviral therapy; CAB, cabotegravir; IM, intramuscularly; LA, long acting; PO, orally; Q4W, every 4 weeks; Q8W, every 88 weeks; QD, once daily; RPV, rilpivirine. CAB 30 mg + ABC/3TC 600/ 300 mg PO QD CAB 600 mg + RPV 900 mg IM Q8W (n = 115) CAB 30 mg + ABC/3TC 600/300 mg PO QD (n = 56) *Pts with HIV-1 RNA < 50 copies/mL from Wk 16-20 continued to maintenance phase. †Pts eligible for Q4W or Q8W LA extension past Wk 96. Slide credit: clinicaloptions.com Margolis DA, et al. AIDS 2016. Abstract THAB0206LB.

LATTE-2: Efficacy and Safety Through Maintenance Wk 48 Virologic efficacy of Q4W/Q8W IM therapy similar to oral therapy 99% of ISRs for pts receiving injectable therapy grade 1 (82%) or 2 (17%); none grade 4 Most frequent ISRs: pain (67%), nodules (7%), swelling (6%) Reported ISRs decreased over time (86% Day 1, 29% Wk 48) 2/230 pts (< 1%) withdrew for ISRs (both in Q8W arm) AEs leading to withdrawal Pooled Q4W/Q8W IM arms, 4% Oral arm, 2% Outcome, % (n) IM CAB + RPV Q4W (n = 115) IM CAB + RPV Q8W Oral CAB + ABC/3TC (n = 56) Virologic success (HIV-1 RNA < 50 copies/mL) 91 (105) 92 (106) 89 (50) Virologic nonresponse < 1 (1) 7 (8) 2 (1) No virologic data 8 (9) 9 (5) 3TC, lamivudine; ABC, abacavir; AE, adverse event; CAB, cabotegravir; IM, intramuscularly; ISR, injection-site reaction; PO, orally; Q4W, every 4 weeks; Q8W, every 8 weeks; RPV, rilpivirine. Slide credit: clinicaloptions.com Margolis DA, et al. AIDS 2016. Abstract THAB0206LB

LATTE-2: Wk 48 Pt Satisfaction With IM and PO Regimens Pt satisfaction assessed using 0 to 6 scoring (0 = very dissatisfied, 6 = very satisfied) Wk 48 Patient-Reported Outcomes, % IM CAB + RPV Q4W (n = 103) IM CAB + RPV Q8W (n = 109) PO CAB + ABC/3TC (n = 49) How satisfied are you with your current treatment? 6 79 83 67 5 20 14 29 < 5 1 3 4 How satisfied would you be to continue with your present form of treatment? 85 88 55 13 11 33 2 12 3TC, lamivudine; ABC, abacavir; CAB, cabotegravir; IM, intramuscular; PO, oral; Q4W, every 4 weeks; Q8W, every 8 weeks. Slide credit: clinicaloptions.com Margolis DA, et al. AIDS 2016. Abstract THAB0206LB.

PADDLE: Dolutegravir + Lamivudine for Treatment-Naive Pts Open-label, single-arm phase IV exploratory trial Wk 48† Treatment-naive pts with HIV-1 RNA > 5000-100,000 c/mL, CD4+ cell count ≥ 200 cells/mm3, HBsAg negative (N = 20) DTG 50 mg QD + 3TC 300 mg QD (N = 20*) *10 pts enrolled initially; additional 10 pts enrolled after confirming virologic success of first cohort at Wk 8. †Primary endpoint. 18/20 pts achieved HIV-1 RNA < 50 c/mL at Wk 48 1 pt committed suicide (deemed unrelated to study drugs) 1 pt experienced PDVF at Wk 36 (BL HIV-1 RNA > 100,000 c/mL); resuppressed HIV-1 RNA without ART change by discontinuation visit (Wk 52) 3 other pts with BL HIV-1 RNA > 100,000 c/mL suppressed at Wk 48 3TC, lamivudine; ART, antiretroviral therapy; BL, baseline; DTG, dolutegravir; HBsAg, hepatitis B virus surface antigen; PDVF, protocol-defined virologic failure; QD, once daily. For more information about this study, go to http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/AIDS%202016/Highlights/Capsules/FRAB0104LB.aspx Slide credit: clinicaloptions.com Cahn P, et al. AIDS 2016. Abstract FRAB0104LB.

Switch to DTG + RPV in Suppressed Pts With Multiple Previous Treatment Failures Open-label cohort study based in clinical practice setting (N = 38) DTG 50 mg/day + RPV 25 mg/day for pts with long-term virologic suppression but virologic failure on > 1 previous ART regimens HIV-1 RNA suppressed to < 35 copies/mL in 92% (35/38) at Wk 48 No virologic failures; 3 pts d/c (GI toxicity, DDI, physician decision, n = 1) DTG + RPV associated with improved liver function tests, improved lipid profile, and stable kidney function at Wk 48 Baseline Characteristic , % Switch to DTG + RPV (N = 38) Regimen at time of switch NRTI + NNRTI + PI NRTI + NNRTI + PI + INSTI 85 53 Reasons for switch to DTG + RPV Drug–drug interaction Toxicity Simplification 38 33 25 Pre-existing resistance mutations NRTI: 65; NNRTI: 37; PI: 32; INSTI: NA ART, antiretroviral therapy; d/c, discontinued; DDI, drug–drug interaction; DTG, dolutegravir; GI, gastrointestinal; NA, not available; RPV, rilpivirine. For more information about this study, go to http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/AIDS%202016/Highlights/Capsules/TUPDB0106.aspx Slide credit: clinicaloptions.com Díaz A, et al. AIDS 2016. Abstract TUPDB0106.

ANRS 162 -4D: Schéma de l’essai Période de réflexion (7 jours) Période de pré-inclusion (≤ 4 semaines) S-5 S-4 J0 S48 S51 Visite de proposition Information Inclusion Vérification des critères d'éligibilité Choix du calendrier thérapeutique Visite de pré-inclusion Signature du consentement Analyse principale 2 Schémas hebdomadaires de la prise des traitements ARV : Lundi Mardi Mercredi Jeudi Vendredi Samedi Dimanche + + : jours avec prise des médicaments antirétroviraux 0 : jours sans prise des médicaments antirétroviraux Visite J0 S4 S8 S12 S16 S24 S32 S40 S48 S51 Prélèvements on off  off Protocole ANRS162 - 4D Bilan au 20.06.2016

Traitements ARV à l’inclusion Etude 4D Combinaisons ARVs N=100 n (%) 2INTIs + INNTI 2INTIs + IP/r 71 (71,0) 29 (29,0) ABC + 3TC + RPV ABC + 3TC + ETR ABC + 3TC + EFV TDF + FTC + EFV TDF + FTC + ETR TDF + FTC + RPV ABC + 3TC + ATV/r ABC + 3TC + DRV/r ABC + 3TC + LPV/r ABC + TDF + DRV/r TDF + FTC + ATV/r TDF + FTC + DRV/r 1 (1,0) 2 (2,0) 38 (38,0) 3 (3,0) 25 (25,0) 11 (11,0) 12 (12,0) Protocole ANRS162 - 4D

ANRS 162–4D:Taux de succès à S48 (Estimation de Kaplan-Meier) (Abandon S4) Protocole ANRS162 - 4D

Rapport d’experts 2016: Initiation d'un traitement antirétroviral chez l'adulte asymptomatique Il est recommandé d'instaurer un traitement ARV chez toute personne vivant avec le VIH, quel que soit le nombre de lymphocytes CD4, y compris s'il est > 500 /mm3 (AI) L’initiation précoce du traitement ARV est associée à plusieurs bénéfices dont le patient doit être informé : cliniques : réduction des comorbidités associées à l’infection par le VIH (AI) immunologiques (BII) réduction du risque de transmission du VIH (AI) Lorsque le niveau de lymphocytes CD4 est > 500/mm3 et stable, l'introduction du traitement ARV peut être différée en cas de non-adhésion immédiate du patient au projet thérapeutique Recos Morlat 2016

Options recommandées pour l'initiation d'un premier traitement ARV 2 INTI INNTI Nb cp/ Nb prises par jour Commentaires TénofovirDF/Emtricitabine 245/200 mg x 1 Rilpivirine 25 mg x 1 1/1 Uniquement si CV < 5 log copies/ml. Précaution si CD4< 200/mm3 Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min. Surveillance rénale. Prise au cours d'un repas. Association à un IPP contre-indiquée INI   TénofovirDF/Emtricitabine 245/200 mg x 1 Dolutégravir 50 mg x 1 2/1 Peu d'interactions médicamenteuses avec le dolutégravir Abacavir/Lamivudine 600/300 mg x1 Dolutégravir 50 mg x 1 Uniquement si HLA-B*5701 négatif Elvitégravir/C 150/150 mg x 1 Association contre-indiquée si clairance de la créatinine < 70 ml/min. Précaution si clairance de la créatinine < 90 ml/min. Surveillance rénale. Interactions médicamenteuses avec cobicistat Raltégravir 400 mg x 2 3/2 Pas d'interaction médicamenteuse avec le raltégravir IP/r TénofovirDF/Emtricitabine 245/200 mg x1 Darunavir/r 800/100 mg x 1 3/1 Intérêt particulier dans les indications suivantes : - immunodépression avancée - charge virale plasmatique élevée - nécessité d'entreprendre un traitement sans délai - femme enceinte Interactions médicamenteuses avec le ritonavir L'association raltégravir + darunavir/r en initiation de traitement antirétroviral peut constituer une alternative lorsque les INTI ne sont pas utilisables (par exemple HLA B*5701 et insuffisance rénale) Initiation d'un premier traitement antirétroviral chez l'adulte asymptomatique Recos Morlat 2016

Coût des différentes associations d’antirétroviraux recommandées Associations recommandées - Noms commerciaux (DCI) Coût mensuel (€) Coût annuel (€) Eviplera® (ténofovirDF/emtricitabine + rilpivirine) 681,90 8 183 Truvada®+Prezista®/Norvir® (ténofovirDF/emtricitabine+darunavir/r) 869,66 10 423 Triumeq® (abacavir/lamivudine + dolutégravir) 928,43 11 141 Kivexa® + Isentress® (abacavir/lamivudine + raltégravir) 950,33 11 404 Stribild® (ténofovirDF/emtricitabine/elvitégravir/cobicistat) 977,09 11 725 Truvada® + Isentress® (ténofovirDF/emtricitabine + raltégravir) 1020,33 12 240 Truvada® + Tivicay® (ténofovirDF/emtricitabine + dolutégravir) 1060,30 12 724 Initiation d'un premier traitement antirétroviral chez l'adulte asymptomatique Recos Morlat 2016

Optimisation d'un traitement antirétroviral en situation de succès virologique: Principes et règles à respecter Tous les principes et règles des recommandations de 2015 sont maintenus Nouveautés 2016 L'optimisation d'un traitement antirétroviral chez un patient en succès immunovirologique a pour objectif d'individualiser le traitement pour gagner en tolérance et/ou simplicité d'administration et prévenir la toxicité de certains médicaments tout en maintenant l'efficacité immunovirologique Le groupe d'experts recommande que cette réflexion sur l'optimisation du traitement antirétroviral se fasse une fois par an à l'occasion du bilan annuel de synthèse Plusieurs options d'optimisation et allègement du traitement antirétroviral permettent de s'affranchir du dogme de la trithérapie obligatoire à condition de respecter les principes et règles de sécurité rappelées dans ce chapitre L'indication de la réalisation d'un test génotypique de résistance sur l'ADN-VIH cellulaire doit être prise en RCP. Dans ces conditions, ce test doit être inscrit sur la liste des actes remboursés par la sécurité sociale La mesure de la charge virale cellulaire ADN-VIH peut être demandée au cas pas cas pour étayer une décision d'allègement thérapeutique, même si elle  n'est pas inscrite sur la liste des actes biologiques remboursés par la sécurité sociale Recos Morlat 2016

Options pour simplifier la prise du traitement ARV Diminution du nombre de prises et/ou de comprimés Switch de IP/r en 2 prises par IP/r 1 prise (DRV/r ou ATV/r) Switch de RAL + TDF/FTC par EVG/c/TDF/FTC Switch de IP/r + TDF/FTC par EVG/c/TDF/FTC Switch de INNTI + 2 INTI par EVG/c/TDF/FTC Switch de IP/r + TDF/FTC par RPV/TDF/FTC Switch d'une trithérapie efficace par ABC/3TC/DTG Réduction de dose INNTI + 2 INTI : diminution de la dose d'EFV de 600 mg/j à 400 mg/j IP/r + INTI : diminution de la dose d’IP ? diminution du nombre d'antirétroviraux Monothérapie d'IP/r (uniquement avec DRV/r) Switch de trithérapie vers une bithérapie LPV/r + 3TC ATV/R + 3TC DRV/r + 3TC DTG + 3TC INI + INNTI RAL + MVC IP/r + RAL « dé-boost » : retrait du ritonavir en association avec atazanavir Diminution du nombre d'ARV Switch de 2 INTI + 1 IP/r vers DRV/r + RPV Monothérapie par Dolutégravir Diminution du nombre de jours de traitement 4 ou 5 jours consécutifs/7 Remplacement de TDF par TAF Schéma thérapeutique possible Schéma possible mais contraignant Evaluation en cours/Médicament non encore disponible Schéma thérapeutique non recommandé Schéma possible, au cas par cas Recos Morlat 2016

Réplication virale résiduelle localisée à un compartiment anatomique Réplication virale résiduelle dans le système nerveux central Une réplication virale résiduelle dans le LCR est définie par une CV détectable dans le LCR alors que la CV plasmatique est indétectable Dans cette situation, le profil de mutations de résistance et le tropisme du VIH dans le SNC peuvent être différents de celui observé dans le compartiment sanguin Les ARV suivants peuvent avoir un intérêt dans ces situations INTI : abacavir, zidovudine (en l’absence d’autre choix possible) INNTI : névirapine IP/r : darunavir INI : raltégravir, dolutégravir Antagonistes de CCR5 : maraviroc (si tropisme R5 dans le LCR) Réplication virale résiduelle dans le compartiment génital Des cas exceptionnels de discordance sang/sperme avec une CV élevée dans le sperme de façon prolongée ont été rapportés En allègement thérapeutique, mis à part la monothérapie de DRV/r pour laquelle les données virologiques sont rassurantes, la survenue d’une réplication virale résiduelle dans le compartiment génital ne peut être exclue Prise en charge des situations d'échec virologique Recos Morlat 2016

Infection par le VIH-2 de réaliser systématiquement un génotype RT, protéase, intégrase avant de débuter le traitement de choisir comme traitement de première ligne 2 INTI +1 IP/r (darunavir/r) ou 1 INI en cas d’échec thérapeutique; d’appliquer la stratégie de gestion validée pour VIH-1 (observance, dosage plasmatique, génotype (TI, protéase, tropisme, et intégrase si 2ème ligne d’INI) Les VIH 2 sont naturellement résistants aux INNTI et à l’enfuvirtide mais sont sensibles aux anti-CCR5 en cas de tropisme viral R5 documenté de continuer d’inclure les patients dans la cohorte nationale ANRS CO5 pour améliorer les connaissances. Recos Morlat 2016