Cancer colorectal : La chimiothérapie des formes métastatiques Dr Denis Smith Oncologie Digestive - Hôpital Saint-André- CHU Bordeaux

Métastases non résécables Traitement sans attendre la survenue des symptômes À des doses adaptées à la tolérance Preuve anatomopathologique formelle État général permettant le traitement ( OMS > à 3) Patient informé des bénéfices et contraintes En l’absence de contre-indication Cas particulier des patients de plus de 75 ans

Métastases non résécables Si tumeur primitive en place ? Si tumeur symptomatique : anémie, sténose Chirurgie Prothèse endoscopique Si tumeur asymptomatique Avant bevacizumab : chimiothérapie en première intention Actuellement : discussion en RCP Soit chirurgie d’emblée Soit chimiothérapie première et évaluation précoce Réévaluation chirurgicale globale systématique Le risque de perforation parait double dans cette situation avec une mortalité de 25 %

Proposition de schéma stratégique Métastases hépatiques QUEL OBJECTIF POUR QUEL PATIENT ? Réponse objective Temps jusqu’à progression (TTP) Temps jusqu’à échec du traitement (TTF) Qualité de vie Survie globale

Proposition de schéma stratégique (1) Population de Cancer Colorectal métastatique résécable Chirurgie à visée curative Chimiothérapie adjuvante FOLFOX - FOLFIRI

Proposition de schéma stratégique (2) Population de CCRm « potentiellement » chirurgicale  Schéma avec meilleurs taux de réponse  FOLFIRI/FOLFOX Challengers Aujourd’hui (Essai METHEP en cours)  FOLFIRI 260  FOLFOX 7 (130)  FOLFIRINOX Challengers Demain  FOLFIRI/FOLFOX + Erbitux ?  FOLFIRI/FOLFOX + Avastin ?

Proposition de schéma stratégique (3) Population de CCRm non chirurgicale QUEL OBJECTIF POUR QUEL PATIENT ? Réponse objective Temps jusqu’à progression (TTP) Temps jusqu’à échec du traitement (TTF) Qualité de vie Survie globale

METASTASES HEPATIQUES NON RESECABLES ACCROITRE LA SURVIE GLOBALE et AMELIORER LA QUALITE DE VIE QUELS SONT LES PROBLEMES DE STRATEGIE ? * QUAND COMMENCER LA CT ? * COMBIEN DE LIGNES DE CT UTILISER ? * QUELLE PREMIERE LIGNE UTILISER ?

METASTASES HEPATIQUES NON RESECABLES QUAND DEBUTER LA CHIMIOTHERAPIE ? Faut-il traiter dès le diagnostic ou attendre ? Nordic G1 Tumor Adj. Therapy group - JCO - 1992. CT dès 1er S. CT Précoce P SG en mois 9 14 < 0,02 PFS en mois 3 8 < 0,001 Survie Sans 2 10 < 0,001 Symptôme en mois CT dès le diagnostic de métastases non résécables.

CONCEPTS actuels Dossier présenté en réunion multidisciplinaire Chirurgie à considérer si réponse (Hépatique et/ou extrahépatique) Traitement jusqu’à progression (évaluation tous les 2 ou 3 mois de traitement) Notion de « ligne » : cause d’arrêt du traitement (pause, toxicité ou progression) En cas de réponse ou de stabilité (si non résécables) : Poursuite de la chimiothérapie Mais pause thérapeutique possible Maintenance possible

CANCERS COLO-RECTAUX METASTATIQUES. ? Traitement symptomatique 5 FU L-OHP + LV5FU2 FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI-Avastin FOLFOX/ Campto-Erbitux FUFOL LV5FU2 CAMPTO + 5FU/AF

CCRm : Phases III - 1ère ligne - Bras oxaliplatine Schéma Nb Pts OMS 2 Adjuvant 2ème Ligne RO NP gr3 SSP SG FOLFOX 4 210 10 % 20 % 58 % 50 % 18 % 8,2 16,2 (De Gramont 2000) (Iri. 30 % ) (1 % RC) FOLFOX 4 267 5 % 16 % 75 % 45 % 18 % 8,7 19,5 (Goldberg 2004) (Iri. 60 % ) FOLFOX 4 172 4 % 29 % 58 % 34 % 4 % 7 15 (Colucci 2004) (Irino) (5 % RC) FOLFOX 6 111 6 % 21 % 62 % 54 % 34 % 8 20,6 (Tournigand 2004) (FOLFIRI) (5 % RC)

CCRm : Phases III - 1ère ligne - Bras irinotecan Schéma Nb Pts Age OMS 2 Adjuvant 2ème Ligne RO SSP SG LV5FU2-CPT11 198 62 6 % 26 % 39 % 35 % 6,7 17,4 (Douillard 2000) (16 % Oxali) (3 % RC) LV5FU2-CPT11 178 62 2 % 31 % 61 % 31 % 7 14 (Colucci 2005) (Oxali) (3 % RC) FOLFIRI 109 61 17 % 17 % 74 % 56 % 8,5 21,5 (Tournigand 2004) (FOLFOX 6) (3 % RC) IFL + B 402 59 0 24 % 50 % 45 % 10,6 20,3 (Hurwitz 2004) (25 % Oxali) (4 % RC)

Faut-il proposer une pause thérapeutique ? Essai optimox 2 Essai de phase III F. Maindrault ASCO 2006 Folfox 7 suivi d’une maintenance et réintroduction R Folfox 7 suivi d’une pause et réintroduction 202 patients

Resultats essai Optimox 2 Résultats comparables malgré 4,6 mois d’arrêt de chimiothérapie Bénéfice en qualité de vie probable

Faut-il proposer une pause thérapeutique ? Essai optimox 2 Essai de phase III F. Maindrault ASCO 2006 Folfox 7 suivi d’une maintenance et réintroduction R Folfox 7 suivi d’une pause et réintroduction 202 patients Facteurs prédictifs de pause prolongée (8 mois versus 4,6) OMS 2 LDH élevés Ph alcaline > 3N > 1 site métastatique

METASTASES HEPATIQUES NON RESECABLES QUELLE PREMIERE LIGNE UTILISER ? LV5FU2 ? Proposer une bithérapie d’emblée si Facteurs de mauvais pronostic (signes généraux, phosphatases alcalines élevés, symptômes) Résécabilité secondaire envisageable

METASTASES HEPATIQUES NON RESECABLES QUELLE PREMIERE LIGNE UTILISER ? LV5FU2 Folfiri ou LV5FU2-irinotecan Folfox (oxaliplatine 85 mg/m2) Bevacizumab-LV5FU2 Bevacizumab-FOLFIRI Optimox 1 (maintenance par LV5FU2 après 6 cycles de Folfox 7 (Oxaliplatine 130 mg/m2)

METASTASES HEPATIQUES NON RESECABLES QUELLE PREMIERE LIGNE UTILISER ? Alternatives : Fluoropyrimidines orales Folfox 4 simplifié Bevacizumab-Folfox 4 simplifié Bevacizumab-Xelox Xelox Folfoxiri Chimiothérapie intra-artérielle

METASTASES HEPATIQUES NON RESECABLES QUELLE PREMIERE LIGNE UTILISER ? Alternatives si contre-indication aux fluoropyrimidines: Raltitrexed (Tomudex) Raltitrexed-oxaliplatine (TOMOX) Raltitrexed-irinotecan (TOMIRI) Irinotecan-oxaliplatine (IRINOX) Irinotecan Oxaliplatine 130 mg/m2

Oncologie Digestive - CHU Bordeaux - NOUVEAUX MEDICAMENTS : Avastin -Erbitux - NOUVEAUX STANDARDS : Xeloda, Xelox, association avec Avastin, association avec Erbitux - NOUVELLES STRATEGIES Dr Denis Smith Oncologie Digestive - CHU Bordeaux

MEDICAMENTS CIBLÉS CIBLE : CONSEQUENCE Impliquée de manière prépondérante dans le mécanisme de cancérogenèse ou un des mécanismes de développement de la tumeur ou annexe CONSEQUENCE Destruction cellulaire tumorale ? Apoptose ou inhibition d’un signal tant que médicament administré et donc transitoire

NOUVELLES CIBLES Récepteur cellulaire Membrane cellulaire Transduction Néovascularisation Récepteur cellulaire Membrane cellulaire Transduction du signal Réponse immunitaire Noyau Protéine ARN

ANTI ANGIOGENESE Transduction du signal Néovascularisation Noyau AC anti VEGF ITK Néovascularisation Transduction du signal Noyau

TRAITEMENT ANTI-ANGIOGENIQUE

AVASTIN® Anticorps monoclonal humanisé (93% humain, 7% murin) [2] bevacizumab Anticorps monoclonal humanisé (93% humain, 7% murin) [2] 1er anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Cible : vascularisation tumorale Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron A, Griffing S, Holmgren E, Ferrara N, Fyfe G, Rogers B, Ross R, Kabbinavar F. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004 ; 350 (23) : 2335-42. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer.Nat Rev Drug Discov. 2004 May;3(5):391-400. Résumé des Caractéristiques du Produit

BEVACIZUMAB - K COLORECTAL M+ • Bevacizumab : Avastin ® • Phase III (1) - Irinotecan/ 5FU/Leucovorin (IFL) + avastin versus IFL - 815 patients • ð essai en 1 è re ligne 1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

BEVACIZUMAB - K COLORECTAL M+ Pas de bevacizumab après progression IFL bolus + placebo (n=412) PD Critère de jugement principal : la survie Pouvaient recevoir le beva après progression CRC métastatique non pré-traité IFL bolus + bevacizumab (n=403) PD X Pouvaient recevoir le beva après progression 5-FU/AF + bevacizumab (n=110) The completed phase III trial (AVF2107g) was a blinded, randomised placebo-controlled comparison of IFL with or without bevacizumab 5mg/kg every 2 weeks. The IFL regimen consisted of irinotecan 125mg/m2 by 90‑minute i.v. infusion, 5‑FU 500mg/m2 by i.v. bolus injection, leucovorin 20mg/m2 by i.v. bolus injection, administered in 6-week cycles consisting of weekly treatment for 4 weeks followed by 2 weeks of rest. A third group of patients were given 5-FU/LV plus bevacizumab. The 5-FU/LV regimen consisted of 5-FU 500mg/m2 by i.v. bolus (slow push) and leucovorin 500mg/m2 by 2-hour i.v. infusion, administered weekly for 6 weeks of each 8-week cycle (Roswell Park regimen). The 5-FU/LV + bevacizumab group was used as a comparator to ensure that safety in the IFL arms was acceptable. If safety proved acceptable based on predefined criteria, this arm was scheduled to close after around 100 patients had been recruited to each arm. An independent data monitoring committee reviewed safety data when 110 patients had been enrolled into the 5-FU/LV arm and judged that there was adequate safety with the IFL regimen, so the 5-FU/LV arm closed as scheduled. At the time of disease progression, patients were unblinded and those on bevacizumab therapy could continue on bevacizumab in combination with second-line chemotherapy. Those who were receiving IFL alone were not eligible to receive bevacizumab after progression because this could potentially bias the trial toward not seeing an effect of first-line bevacizumab on survival. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Addition of bevacizumab (rhuMAb VEGF) to bolus IFL in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III trial. N Engl J Med 2004 (in press). PD IFL bolus 5-FU 500mg/m2 acide folinique 20mg/m2 irinotecan 125mg/m2 donnés 4/6 semaines 5-FU/LV 5-FU 500mg/m2 bolus acide folinique 500mg/m2 donnés 6/8 semaines Bevacizumab 5mg/kg toutes les 2 semaines Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

BEVACIZUMAB - CANCER COLORECTAL METASTATIQUE Survie médiane (mois) IFL + bevacizumab: 20,3 (95% CI: 18,46–24,18) IFL + placebo: 15,6 (95% CI: 14,29–16,99) vs Hazard ratio (HR) = 0,66 (95% CI: 0,54–0,81) p=0,00003 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 IFL + bevacizumab IFL + placebo Probabilité de survie Survival, the primary endpoint, was significantly increased by 30% in the IFL/bevacizumab arm compared with the IFL/placebo arm (20.3 [95% CI 18.46–24.18] vs 15.6 [95% CI 14.29–16.99] months, respectively; p=0.00003). The hazard ratio of death for arm 2 relative to arm 1 was estimated to be 0.66 (95% CI 0.54–0.81). This corresponds to an average reduction of 34% in the risk of death in the IFL/bevacizumab arm. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Addition of bevacizumab (rhuMAb VEGF) to bolus IFL in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III trial. N Engl J Med 2004 (in press). 15,6 20,3 0 10 20 30 40 Survie (mois) CI = confidence interval Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

BEVACIZUMAB - CANCER COLORECTAL METASTATIQUE 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Médiane survie sans progression (mois) IFL + placebo: 6,24 (95% CI: 5,59–7,66) IFL + bevacizumab: 10,55 (95% CI: 9,03–11,04) HR = 0,54 (95% CI: 0,45–0,66) p<0,00001 Probabilité d’être sans progression IFL + bevacizumab IFL + placebo Progression-free survival was also significantly increased by 70% in the IFL/bevacizumab arm (10.6 [95% CI 9.03–11.04] vs 6.2 [95% CI 5.59–7.66] months, p<0.00001), with an increase of 4.4 months or >70%. The stratified hazard ratio for disease progression or death during first‑line therapy in arm 2 relative to arm 1 was 0.54 (95% CI 0.45–0.66). It is interesting to note that the difference in overall and progression-free survival between the two treatment arms is relatively constant at 4.7 and 4.4 months. Together with the study design, in which the treatment arms differed only with the addition of bevacizumab to IFL and switching to alternative first-line therapies if toxicity occurred, this suggests that the increase in survival is due to the addition of bevacizumab. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Addition of bevacizumab (rhuMAb VEGF) to bolus IFL in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III trial. N Engl J Med 2004 (in press). 6,2 10,6 0 10 20 30 Survie sans progression (mois) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

BEVACIZUMAB - CANCER COLORECTAL METASTATIQUE L’adjonction du bevacizumab n’augmente pas significativement la toxicité liée à l’IFL Bevacizumab did not increase chemotherapy-related adverse events. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Addition of bevacizumab (rhuMAb VEGF) to bolus IFL in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III trial. N Engl J Med 2004 (in press). Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

BEVACIZUMAB - CANCER COLORECTAL METASTATIQUE Bleeding, thrombosis, proteinuria and hypertension were identified in phase II studies as possible safety issues with bevacizumab. In this study the incidence of grade III hypertension was clearly increased. This was easily managed using oral medication. Bleeding was slightly increased, as well as arterial thrombosis and grade I proteinuria. GI perforation was an uncommon event (<2% of patients), but only occurred in the bevacizumab arms. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Addition of bevacizumab (rhuMAb VEGF) to bolus IFL in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III trial. N Engl J Med 2004 (in press). * significatif Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

BEVACIZUMAB - CANCER COLORECTAL METASTATIQUE Avant l’étude (28–60 jours) 173/393 patients dans le bras IFL + bevacizumab ont été opérés Pas d’augmentation de saignement post-opératoire Pendant l’étude Dans un abstract présenté à l’ASCO GI, les auteurs ont analysé 173 patients dans le bras IFL+placebo, qui ont eu une intervention chirurgicale dans les 28 à 60 jours avant l’étude; aucun n’a présenté de saignement après le début de traitement par Bevacizumab D’où l’importance de respecter au moins 28 jours après une intervention chirurgicale pour l’administration de Bevacizumab Pendant l’étude,40 patients opérés sous Bevacizumab ont présenté des complications de cicatrisation, d’où l’importance d’arrêter de Bevacizumab avant l’intervention ou de planifier si possible les interventions chirurgicales Normal wound healing may be altered in patients receiving Avastin therapy. *Complications incluses: deux déhiscences anastomotiques, hémothorax post-opératoire, déhiscence cicatrice thoracotomie Scappaticci F, et al. Proc ASCO GI 2004: Abstract 235

Perforation gastrointestinale (GI) Bras IFL + bevacizumab Pneumopéritoine sur ASP ne nécessitant pas de chirurgie * Ulcère gastrique perforé * Perforation colique associée à une carcinose * Perforation colique associée à un abcès abdominal † Occlusion du grêle, abcès et perforation du côlon transverse Occlusion du grêle, nécrose iléale et perforation 6 patients ont présenté une perforation GI dans un contexte: -ulcère actif -carcinose peritonéale -abcès abdominaux -nécrose iléale -et un cas de pneumopéritoine radilologique Les perforations GI, bien que relativement rares,nécessitent une surveillance spécifique dans un contexte inflammatoire intraabdominal GI perforation is a known risk in patients with CRC. The incidence of GI, though rare (<2% of patients), may be increased by the addition of bevacizumab to IFL. The most common feature seen in these cases was intra-abdominal inflammation. Two out of seven patients died as a result of this complication. These events require further investigation, although it is possible that they may be related to the efficacy of therapy.   Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Addition of bevacizumab (rhuMAb VEGF) to bolus IFL in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III trial. N Engl J Med 2004 (in press). Les perforations gastro-intestinales, bien que peu fréquentes nécessitent une surveillance spécifique *Récupération, resté dans l’étude †Décédé Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Tolérance globale IFL + placebo (n=397) IFL + bevacizumab (n=393) Patients (%) G3/4 74.0 84.9* Arrêt du Traitement 7.1 8.4 Au total, il y une augmentation significative des évènements grade 3 / 4 dus à l’HTA Mais les arrêts du traitement et les décès à 60jours ne sont pas significativement différents Décès à 60 jours 4.9 3.0 *p<0.01 vs placebo Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

AVASTIN RECOMMANDATIONS1 Contre-indications: Métastases cérébrales non traitées protéinurie > 1 g/24 h antécédent thrombo-embolique récent (< 6 mois) et/ou symptomatique Chirurgie < 28 jours Ulcère ou plaie non cicatrisée Aspirine > 325 mg/j HTA non contrôlée Précautions d’emploi : Inflammation intra-abdominale diverticulite, colite, ulcère tumeur primitive en place carcinose Antécédent de radiothérapie abdominopelvienne 1. Thésaurus SNFGE version 4

Quels Schémas avec AVASTIN ?

Schémas avec AVASTIN 5 mg/kg tous les 14 jours ou 7,5 mg/kg tous les 21 jours en 30 minutes. association avec LV5FU, avec XELODA avec FOLFIRI avec FOLFOX adjuvant, première, deuxième, troisième ligne ?

Schémas avec AVASTIN Avastin 5 mg/kg Avastin seul + LV5FU2 5-FU bolus 400 g/m² Avastin 5 mg/kg 2 h A dl Fol 400 mg/m² 5-FU continu 2,4 g/m² J1 = J15 CPT-11 ou LOHP 46 h 1 h30-2h Avastin seul + LV5FU2 + FOLFOX / XELOX + FOLFIRI L1 NON alternativeGrade B Alternative Grade C AMM Grade A L2 Alternative si naïf L3

BEVACIZUMAB - K COLORECTAL M+ Conclusions Pas d’indication en monothérapie Pas d’AMM en association avec le Folfox ni XELOX à ce jour Pas d’indication en troisième ligne Alternative en deuxième ligne chez les patients n’ayant jamais reçu avastin Perspectives à court terme : Association avec le Xeloda en première ligne Association avec Xelox première ligne Association avec Xelox en deuxième ligne Dans un abstract présenté à l’ASCO GI, les auteurs ont analysé 173 patients dans le bras IFL+placebo, qui ont eu une intervention chirurgicale dans les 28 à 60 jours avant l’étude; aucun n’a présenté de saignement après le début de traitement par Bevacizumab D’où l’importance de respecter au moins 28 jours après une intervention chirurgicale pour l’administration de Bevacizumab Pendant l’étude,40 patients opérés sous Bevacizumab ont présenté des complications de cicatrisation, d’où l’importance d’arrêter de Bevacizumab avant l’intervention ou de planifier si possible les interventions chirurgicales Normal wound healing may be altered in patients receiving Avastin therapy.

Anti EGFR

Récepteur cellulaire Membrane cellulaire Transduction du signal Noyau

Growth factors ab Cetuximab EGFR Inhibition K K Growth factors ab Cetuximab ABX-EGF Erceptin MEMBRANE EGFR TK Inhibitors Erlotinib Gefitinib Nucleus

Activation du récepteur : conséquences cellulaires

Cetuximab

L’étude BOND Schéma de l’étude 329 patients avec CRC progressant dans les 3 mois après chimiothérapie à base d’irinotecan RANDOMISATION 2:1 irinotecan + cetuximab n = 218 cetuximab n = 111 En cas de progression irinotecan + cetuximab n = 54 Cunningham D. NEJM 2004

Cetuximab (Erbitux) (2) Rappel ASCO 2003: Cetuximab (Erbitux) (2) 0.0001 32,4% 55,5% Contrôle de la maladie (réponse + stable) 0.48* 6,9 mois 8,6 mois Survie globale < 0.0001 1,5 mois 4,1 mois PFS 0.0074 10,8% 22,9% Réponse p Cetuximab N = 111 Cetuximab + CPT-11 N = 218 Toxicité: Rash cutané: surtout si réponse …

CRC métastatique “Advanced disease” EMR62202-007 BOND Résultats: Résultats non négligeables avec la monothérapie ainsi que pour les patients progressifs sous cetuximab seul chez qui l’association est donné secondairement (control tumoral) Résultats observés avec l’association indépendants du nombre de lignes préalables (1&2 vs >3) Résultats (association ou monothérapie) non corrélés à une ligne préalable d’oxaliplatine Nette corrélation des réponses avec la réaction cutanée (“acne-like rask” et “skin reaction”) Bonne tolérance, meilleure en monothérapie qu’en association mais sans que les effets spécifiquement liés à la chimio ne soient significativement augmentés 23/01/2004 JCV - CD France

Quels Schémas avec ERBITUX ?

Schémas avec ERBITUX 400 mg/m² la première cure puis 250 mg/m² hebdomadaire. association avec irinotecan seul Ou FOLFIRI Tumeur Egfr + (au moins une cellule marquée) Tumeur Egfr – (grade C selon Thésaurus)

Schémas avec ERBITUX Erbitux Erbitux seul + LV5FU2 + FOLFOX / XELOX 5-FU bolus 400 g/m² Erbitux 2 h A dl Fol 400 mg/m² 5-FU continu 2,4 g/m² J1 = J15 CPT-11 ou LOHP 46 h 1 h30-2h Erbitux seul + LV5FU2 + FOLFOX / XELOX + IRINOTECAN/ FOLFIRI L1 NON Essais en cours L2 Essais AMM L3

CETUXIMAB - K COLORECTAL M+ Conclusions Pas d’indication en monothérapie Pas d’indication en association avec le Folfox Pas d’indication en première ligne Alternative en deuxième ligne (chez les patients ne pouvant recevoir oxaliplatine) Perspectives à court terme : Association avec le Folfiri en première ligne Association avec XELOX ou FOLFOX en première ligne Association avec Folfiri en deuxième ligne Dans un abstract présenté à l’ASCO GI, les auteurs ont analysé 173 patients dans le bras IFL+placebo, qui ont eu une intervention chirurgicale dans les 28 à 60 jours avant l’étude; aucun n’a présenté de saignement après le début de traitement par Bevacizumab D’où l’importance de respecter au moins 28 jours après une intervention chirurgicale pour l’administration de Bevacizumab Pendant l’étude,40 patients opérés sous Bevacizumab ont présenté des complications de cicatrisation, d’où l’importance d’arrêter de Bevacizumab avant l’intervention ou de planifier si possible les interventions chirurgicales Normal wound healing may be altered in patients receiving Avastin therapy.

Quels Schémas avec XELODA ?

Schémas avec XELODA 2500 mg/m² pendant 14 jours tous les 21 jours. Monothérapie ou association , avec IRINOTECAN avec OXALIPLATINE Association XELOX (résultats en attente) oxaliplatine 130 mg/m2 + Xeloda 2000 mg/m2 - équivalent au Folfox - association avec avastin efficace

Quels Schémas avec UFT/AF ?

Schémas avec UFT/AF 350 mg/m² pendant 28 jours tous les 35 jours (250 mg/m² pendant 14j tous les 21 jours) Monothérapie ou association ? avec IRINOTECAN avec OXALIPLATINE Aucune étude de phase III

Que faire après échec du traitement de première ligne ? A discuter selon état général et souhait du patient Si dégradation majeure de l’état général : traitement symptomatique ictère ou occlusion : prothèse endoscopique, dérivation chirurgicale proposition de traitement de deuxième ligne dans les autres cas

Si progression sous LV5FU2 ou capecitabine, UFT ou ralitrexed Folfiri ou Folfox

Si progression sous oxaliplatine Folfiri

Si progression sous irinotecan cetuximab+irinotecan Folfox Bevacizumab-Folfox4 (si absence de bevacizumab en première intention)

Si progression sous iriontecan et oxaliplatine Cetuximab + irinotecan

Si progression sous 5Fu, Irinotecan, oxaliplatine et cetuximab Soins palliatifs ou Essai thérapeutique Ou Mitomycine C/5Fu Envisager une reprise de l’oxaliplatine si régression de la neurotoxicité qui avait justifié l’arrêt

Comment améliorer la stratégie thérapeutique ?

Choix orientés par la clinique Multiples schémas thérapeutiques actifs Grandes variabilités dans la réponse thérapeutique Toxicité imprévisible Coûts +++ rechercher des facteurs prédictifs d’efficacité et de tolérance

Biologie du patient Biologie de la tumeur Statut ganglionnaire L’évolution du cancer Techniques chirurgicales Extension à distance Accès aux soins

L’irinotécan Gène de détoxication : UGT 1A1 Polymorphisme du nombre de TA répétés dans le promoteur 6/6 : 45%, 6/7 : 35% et 7/7 : 20% Le génotype 7/7 (syndrome de Gilbert) correspond à : une diminution de l’expression de l’enzyme une hyperbilirubinémie non conjuguée une diminution de la glucuronoconjugaison du SN-38 un risque de toxicité accru de l’irinotécan Iyer et al., Pharmacogenomics Journal, 2 (2002) 43-7 Gène de détoxication : CYP3A4 Pas de polymorphisme pertinent sur l’activité ou l’expression Variabilité importante de l’activité pour raisons environnementales Gène d’activation : carboxylestérase 2 9 SNP identifiés, 9 haplotypes différents Pertinence pharmacologique en cours d’étude

Patients avec un cancer colorectal métastatiques Folfirinox Folfiri Folfox

Profil d’expression des gènes Protocole Biocolon PROJET RESEAUX STRUCTURANTS Cancéropole Grand Sud-Ouest Pharmacocinétique Profil d’expression des gènes Pharmacogénétique Facteurs Pronostiques Usuels ORR SSP SG Cancer colorectal métastatique Statut MSI Tissu MicroArray

Proposition de schéma stratégique (1) Population de CCRm « jamais » chirurgicale Pas de CI à une bithérapie FOLFOX Adjuvant ? FOLFIRI-Avastin Erbitux-Campto FOLFOX ? OUI NON FOLFIRI CI Avastin ? NON CI Avastin ? OUI FOLFIRI ou FOLFOX FOLFIRI Avastin FOLFOX ou FOLFIRI FOLFOX Erbitux -Campto Erbitux-Campto

Conclusions ASCO 2006 : cancer colorectal métastatique : espoir d’un gain majeur en survie globale !! Coût élevé : Avastin 1250 Euros, Folfox 700 Euros la cure (48 000 euros l ’année). Recherche de facteurs prédictifs d’efficacité doit s’intensifier

Conclusion : critères de choix d’une chimiothérapie en 1ère ligne Aujourd’hui Extension des tumeurs et LDH Possibilités chirurgicales secondaires État général des patients Souhaits et demande des patients Demain Facteurs prédictifs de réponse à la CT (TS, TP, RER, p53, topo 1 ...) Facteurs prédictifs de toxicité (DPD…)

CANCERS COLO-RECTAUX METASTATIQUES. IL FAUT RENFORCER NOTRE INVESTISSEMENT DANS POUR ACROITRE ENCORE CES PROGRES SPECTACULAIRES LA RECHERCHE CLINIQUE