TOXICOLOGIE MEDICAMENTEUSE Les syndromes et leurs traitements Dr Richard Hélénon Cours IFSI 2e Année Septembre 2017

PLAN LES SYNDROMES TOXIQUES LES TRAITEMENTS

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE Syndrome opioïde (Morphine, morphino-mimétique, méthadone) Dépression respiratoire avec un ralentissement de la fonction respiratoire Perte du contrôle volontaire de la respiration. Dépression du SNC (coma avec myosis serré). Nausées, vomissements, iléus. Bradycardie sinusale, hypotension artérielle. OAP

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE b) Syndrome de myorelaxation (BZD et apparentés, décontracturants, barbituriques, carbamate, alcool) Coexistence d’effets anxiolytiques, sédatifs, anti- convulsivants et myorelaxants ( ces 4 effets sont variables selon les molécules et de la dose ingérée.) Dysarthrie, confusion et troubles de la vigilance : somnolence ou coma calme, hypotonique, hyporéflexique, sans signe de localisation. Tachycardie ou bradycardie sinusale, hypotension artérielle. Dépression respiratoire centrale et périphérique a l’origine de pneumopathie d’inhalation.

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE c) Syndrome anticholinergique (Antidépresseurs tri et tétracycliques, phénothiazines, quinidine, atropine, antihistaminiques, antiparkinsoniens, collyre à l’atropine, datura) = blocage du récepteur muscarinique cholinergique par des médicaments agissant au niveau du système nerveux central et/ou périphérique. Manifestations neuropsychiques :confusion, hallucinations, un délire, dysarthrie, mydriase bilatérale, tremblements accentués par les efforts, agitation, mouvements tonico- cloniques. signes neuro-végétatifs : sécheresse des muqueuses, rétention d’urine, constipation, tachycardie. Signes neurologiques : coma +++ , agitation convulsions qui sont précoces et en font la gravité

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE d) Syndrome adrénergique sympathicomimétique (Théophilline, caféine, salbutamol, amphétamines, cocaïne à faible dose, LSD, éphédrine et phénylpropalamine) Troubles sont d’ordre neurologique (effets psycho- stimulants): tremblements, agitation et convulsions avec survenue d’un accident cérébral possible Troubles cardio-vasculaires avec palpitations, tachycardie sinusale, hypotension ou hypertension artérielle et troubles du rythme ventriculaire. Gastrites, hémorragies digestives. Hyperglycémie une acidose métabolique de type lactique, une hypokaliémie, une hyperleucocytose et une hypophosphorémie.

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE e) Syndrome stabilisant de membrane (Antidépresseur tri et tétra-cycliques, chloroquine, béta bloquants, antiarythmiques de classe I, dextropropoxyphène, cocaïne, carbamazépine, et les phénothiazines.) = cardiotoxicité directe par blocage des canaux sodiques Troubles cardiologiques (sur l’ECG : un aplatissement diffus des ondes T, un allongement du QT, un élargissement des QRS et d’arythmie ventriculaire). Evolution ultime => une bradycardie réfractaire suivie d’asystolie ou de troubles sévères du rythme ventriculaire. La forme grave associe : convulsions, un syndrome de détresse respiratoire aigu, une hypokaliémie, et une acidose métabolique. => L’intérêt de l’ ECG est d’établir le diagnostic positif, de suivre l’évolution et d’indiquer la thérapeutique.

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE f) Syndrome sérotoninergique : (IMAO, ISRS, lithium, antidépresseurs tricycliques, ecstasy et le L-tryptophane) Mécanisme d’action : augmentation de l’activité sérotoninergique cérébrale. La sérotonine intervient dans la régulation du sommeil, de l’humeur, de la température et de l’appétit. Signes cliniques : Troubles neurologiques : agitation, confusion, hallucinations, des myoclonies, des tremblements, un syndrome pyramidal, des spasmes, des convulsions, un coma. Troubles neurovégétatifs : mydriase, sueurs, tachycardie, tachypnée, hyperthermie, frissons, hypotension artérielle, diarrhées, arrêt respiratoire. Troubles biologiques: hyperglycémie, hyperleucocytose, hypokaliémie, hypocalcémie, CIVD, acidose lactique et une rhabdomyolyse avec élévation des CPK. Diagnostic différentiel : Syndrome malin des NL

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE g) Syndrome d’hyperthermie maligne : (Psycho stimulants type ecstasy, neuroleptiques, halogénés) Mécanisme d’action : une libération du calcium dans le réticulum sarcoplasmique du muscle strié qui provoque une contraction musculaire permanente et une augmentation de la température corporelle (théorie périphérique) blocage des récepteurs D2 pré et post synaptiques qui stimule le système cholinergique et induit un syndrome extrapyramidal(théorie centrale). Signes cliniques : une hyperthermie > à 38°C, troubles de la conscience, des troubles neurovégétatifs, une hypertonie généralisée des membres, ou une rigidité des muscles du cou. Sur le plan biologique il peut exister une rhabdomyolyse.

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE h) Syndrome pyramidal : (Hypoglycémiants, antidépresseurs polycycliques, phénothiazines, antihistaminiques, méprobamate, lithium cocaïne à forte dose) Mécanisme d’action : altération de la voie motrice volontaire principale. Signes cliniques : un coma agité, associé à des myoclonies et des convulsions i ) Syndrome extra-pyramidal : (Phénothiazines, butyphérones, thioxanthènes, benzamides substituées) = une altération sur l’ensemble des noyaux gris moteurs, des fibres afférentes et efférentes situées dans les régions sous corticales et sous thalamiques. un coma (rare), un syndrome parkinsonien avec des mouvements choréoathétosiques, des tremblements, une hyperréflexie, une hypertonie, une rigidité de type

2. TOXIDROME OU SYNDROME D’ORIGINE TOXIQUE j) Cas particulier du Paracétamol : Il provoque une cytolyse hépatique 2 à 3 jours après sa prise pour une dose ingérée > ou = à 125mg/kg soit 5-15g pour un adulte. Dans les formes les plus sévères une tubulopathie aigue. La paracétamolémie n’est interprétable qu’à partir de la 4ème heure. Avant cette heure, c’est la dose ingérée présumée >5g qui motivera le début du traitement par la N Acétyl cystéine (antidote) sans attendre le dosage. L’abaque permet de déterminer le risque d’hépatite cytolytique en fonction de la paracétamolémie et de l’heure d’absorption. La N Acétyl cystéine n’est pleinement efficace qu’administrée dans les 8 premières heures

3. TRAITEMENT LES ANTIDOTES ET ANTAGONISTES : b) Mécanismes d’action : 3 grands mécanismes : Modification de la toxicocinétique : diminution de la biodisponibilité du toxique limite son accès à la cellule ou à l’organe cible. limitant la résorption du toxique par adsorption (charbon activé) ou formation de complexes insolubles éliminés par les fèces (neutralisation des fluorures par les sels de calcium) neutralisant le toxique dans le compartiment sanguin (chélateurs des métaux, hydroxocobalamine, immunothérapie) inhibant l’activation d’un métabolite toxique (éthanol ou fomépizole pour les glycols et le méthanol) favorisant une voie d’élimination (chélation des métaux lourds) ou détoxication (N-acétylcystéine, thiosulfate de sodium)

3. TRAITEMENT Modification de la toxicodynamie : en déplaçant le toxique de son récepteur, l’antidote s’oppose à ses effets au niveau biochimique le plus fin par : - un antagonisme spécifique (naloxone, flumazénil) .C’est aussi le mode d’action des bêtamimétiques, bêtabloquants et de l’atropine  - une manipulation de constante d’affinité (oxygène hyperbare) La réactivation d’un récepteur enzymatique (pralidoxime), par rupture d’une liaison covalente spontanément irréversible. =>Traitement «spécifique» des effets du toxique. L’antidote agit en aval du site d’action du toxique et corrige les conséquences biochimiques (glucagon) et métaboliques (glucose, vitamine K).

3. TRAITEMENT c) Indications : La plupart des intoxications aiguës ne nécessitent qu’une réanimation symptomatique. Le traitement spécifique est rarement indispensable en urgence. L’indication d’un antidote doit tenir compte : - de la durée d’action respective du toxique et de l’antidote. Ex :la naloxone a une durée d’action plus courte que la plupart des opiacés qu’elle doit antagoniser =>nécessité d’injections répétées ou d’une perfusion  - du risque iatrogène : l’utilisation sans précaution de naloxone peut faire apparaître des signes de sevrage aigu en cas de dépendance aux opiacés. L’utilisation sans précaution du flumazénil dans une intoxication polymédicamenteuse peut être responsable de l’apparition de convulsions  - de la faible disponibilité et du coût souvent élevé de l’antidote (anticorps anti-digitalique, immuno-sérum spécifique).

3. TRAITEMENT Ainsi l’antidote : peut être utile en urgence : c’est le cas du flumazénil et de la naloxone, utilisés comme aide au diagnostic de troubles neuropsychiques, d’un coma, ou pour lever une dépression respiratoire aiguë est indispensable dans les premières heures de l’évolution d’une intoxication potentiellement grave par un toxique lésionnel (paracétamol) alors que les signes cliniques sont absents  peut optimiser une thérapeutique symptomatique déjà éprouvée. => En pratique, l’utilisation d’un antidote reste limitée

TOXIQUES ANTIDOTES Méthanol / Ethylène Glycol Alcool éthylique ou 4-méthylpyrazole AVK Vitamine K1 Atropiniques Physostigmine Arsenic / Mercure Dimercaprol (BAL®) BZD Flumazénil (Anexate®) Cyanures Hydroxycobolamine dans thiosulfate de Na (Cyanokit®) EDTA Dicobaltique(Kéloyanor®) Digitaliques Ac anti-digitaliques (Digidot®) Insecticides organophosphorés Carbamates Atropine Pralidoxine (Contrathion®) Opiacés Naloxone (Narcan®) Paracétamol N-Acétylcystéïne (Fluimicil®) Poisons méthémoglobinisants Bleu de méthylène

3. TRAITEMENT 2. L'EPURATION DIGESTIVE : L’épuration digestive ne modifie pas la gravité immédiate d’une intoxication. une véritable prescription médicale raisonnée et ne doit pas être systématique. CI : en fonction de la nature du toxique (produits caustiques, agents moussants, hydrocarbures, et dérivés du pétrole), et pour des raisons inérantes aux patients (troubles de la conscience non intubé, antécédents de chirurgie gastrique, varices œsophagiennes, ulcère gastrique évolutif). Remise en cause par de nombreux auteurs Les vomissements provoqués par le sirop d’ipéca : aucun intérêt si n’est pas réalisé tout de suite après ingestion,

3. TRAITEMENT 3. Le lavage gastrique : N’est pas une urgence et ne doit se faire que dans des conditions de sécurité parfaites dans le strict respect des contre-indications. L’intoxication la plus fréquemment rencontrée dans les services d’urgence - ingestion de psychotropes, peu de symptômes, admission plus de trois heures après l’ingestion - ne justifie pas un lavage gastrique. Seules les ingestions aiguës récentes d’un toxique lésionnel ou de toxiques fonctionnels à fort potentiel toxique peuvent justifier un lavage gastrique. Quant à l’indication de mise en place d’une sonde naso-gastrique pour aspiration digestive, parfois recommandée en pré-hospitalier, elle ne repose que sur des données anecdotiques non validées. Le lavage gastrique ne doit pas être envisagé à moins que le patient n’ait ingéré une quantité de toxique menaçant le pronostic vital et qu’il puisse être réalisé dans les 60 minutes suivant l’intoxication. Même dans ce cas, aucun effet clinique bénéfique n’a été retrouvé dans les études contrôlées…».

3. TRAITEMENT 4. Le charbon activé : Les seules preuves d’efficacité du charbon activé administré en une dose unique sont des preuves pharmacocinétiques obtenues chez le volontaire sain avec des doses non toxiques des produits étudiés (retard du pic de concentration plasmatique). efficace dans ces conditions vis à vis de nombreux produits, mais il n’existe aucune preuve d’efficacité du charbon activé en clinique humaine. Sa place dans le traitement des intoxications aiguës n’est pas très claire. Il est en tous cas ni plus ni moins efficace que le lavage gastrique dans la plupart des situations toxiques aiguës ; par contre, il est simple à administrer et présente peu d’effets secondaires. d’un patient intoxiqué… L’administration de charbon activé peut être envisagée si le patient a ingéré une quantité potentiellement toxique d’un poison (adsorbable par le charbon activé). Il n’y a pas de preuve de l’efficacité du charbon activé sur l’évolution clinique…» (19). Administration à dose unique ou doses répétées (++Carbamazépine, Phénobarbital, Théophylline, …)

3. TRAITEMENT 5. L’épuration rénale : La plupart des toxiques ont un métabolisme hépatique exclusif, le volume de la diurèse n’a donc aucune incidence sur leur épuration. L’intérêt de l’épuration rénale suppose qu’une proportion significative du toxique est éliminée sous forme active par voie rénale L’amélioration de l’épuration par augmentation du volume de la diurèse ou manipulation du pH urinaire ne concerne ainsi qu’un très petit nombre de produits : le phénobarbital, l’aspirine, ou les herbicides chlorophénoxy (alcalinisation +++)

3.TRAITEMENT 6. L’épuration extra-rénale : a) l’hémodialyse : Meilleure indication grâce aux progrès de l’analyse toxicologiques +++ le méthanol, l’éthylène-glycol, le lithium b) l’exsanguino-transfusion : Le traitement des hémolyses intravasculaires d’origine toxique, mais aussi celui des méthémoglobinémies graves ne répondant pas au traitement spécifique par le bleu de méthylène Traitement d’urgence des intoxications aiguës graves par les chlorates de sodium ou de potassium (hémolyse et méthémoglobinémie)

4. CONCLUSION L’antidote vient le plus souvent en complément du traitement symptomatique ; il n’est le seul traitement de l’intoxication que dans un petit nombre de cas L’épuration digestive ne doit plus être systématique L’épuration rénale n’a que de rares indications validées et la notion de diurèse forcée doit être abandonnée. L’hémodialyse a quelques indications bien codifiées. Elle doit être pratiquement systématique dans certains cas comme dans l’intoxication par le méthanol.