Rendre résécables les métastases des cancers colorectaux Cours intensif FFCD 28/09/06 Agen Dr Denis Smith Oncologie digestive Hôpital Saint-andré CHU de Bordeaux

10 à 20% 80 à 90% Position du problème CCR METASTASES HEPATIQUES RESECABLES D'EMBLEE 10 à 20% NON RESECABLES 80 à 90% R. Adam et al, Annals of Surgical Oncology, 2001

Stratégies Oncochirurgicales Position du problème La survie des patients réséqués varie de 30 à 60 % à 5 ans Les résultats sont en amélioration grâce À une meilleure expertise chirurgicale imagerie plus performante chimiothérapie périopératoire efficace Stratégies Oncochirurgicales

Position du problème / concepts 2 postulats « recommandations pour la pratique clinique, 2003  »: la résection chirurgicale complète des métastases hépatiques des cancers colorectaux reste aujourd’hui le seul traitement permettant d’obtenir des guérisons la résection partielle qui laisse du tissu tumoral en place est à éviter car sans intérêt thérapeutique la résection ne doit être entreprise que si le caractère complet est prévisible (parfois en deux temps) la résection des métastases hépatiques doit être discutée sur des critères techniques et carcinologiques.

Position du problème / concepts La survie des patients réséqués R0 est indépendante des critères initiaux de résécabilité des métastases critères de non résécabilités techniques sont différents des critères de non-indication à la résection d’emblée Critères techniques Critères oncologiques Permettre un down-sizing des métastases Éliminer les micro-métastases ROLE ESSENTIEL DE LA CHIMIOTHERAPIE D ’INDUCTION

Définir la non-résécabilité Concertation pluridisciplinaire en présence d ’un chirurgien spécialisé Contre-indications absolues : impossibilité d’obtenir une marge de résection saine impossibilité de réséquer tout le tissu tumoral intra et extrahépatique foie sain résiduel insuffisant < 25 % Contrer la non-résécabilité - diminuer la taille des métastases (obtenir une résection R0) - traiter l’ensemble des localisations - hypertrophier le futur foie restant

Définitions Chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie néo-adjuvante post-opératoire Chimiothérapie néo-adjuvante pré-opératoire ou d’intervalle Chimiothérapie d’induction rendre réséquables les métastases

Preuves du concept Données rétrospectives : expérience de Paul Brousse Données prospectives

R. ADAM, H. BISMUTH et coll., Annals of Surgical Oncology, Vol. 8, N°4, 2001:pp 347-353 Causes initiales de non résécabilité (n=95) 10 20 30 40 50 9 Tumeur multinodulaire 48 12 26 Maladie extra-hépatique Taille de la tumeur Localisation de la tumeur

R. ADAM, H. BISMUTH et coll., Annals of Surgical Oncology, Vol. 8, N°4, 2001:pp 347-353 100 200 300 400 500 600 700 800 900 95 pts 14% 86% Chimio : 701 pts (80%) Résections = 266 64% 36% Non résécables Initial. non résécabl. Résécables d ’emblée 606 pts 171 pts

Preuves du concept Chronothérapie 5 FU + Oxaliplatine : (Paul Brousse) 13 à 16 % métastases considérées comme non réséquables ont pu être réséquées après réduction de taille Survie 5 ans : 35 % 5 FU + Fol + Oxaliplatine (Alberts) 28 % devenues réséquables

Études prospectives de phase III Etude Année N Chimiothérapie Réponses Malades objectives (%) réséqués (%) Oxaliplatine Giacchetti 2000 100 Ox-Fu-LV(chrono) 53 21 De Gramont 2000 210 Folfox4 51 6,7 Goldberg 2004 267 Folfox 45 4,1 Tournigan 2004 111 Folfox6 56 13 Irinotecan Tournigand 2004 109 Folfiri 56 7 Goldberg 2004 264 IFL 31 0,75 Oxaliplatine et irinotecan Goldberg 2004 264 Irinox 35 4,1

Etudes retrospectives Etude Année N Chimiothérapie Résection Survie globale secondaire (%) à 5 ans (%) Lévi 1992 98 Folfox 19 Bismuth 1996 330 Folfox (chrono) 16 40 Giacchetti 1999 389 Folox 20 Adam 2001 701 Folfox 51 39 Wein 2001 53 Fufol 11 Rivoire 2002 131 Folfox et LV5FU2 43 37 Alberts 2003 42 Folfox 41 Ychou 2003 26 FOLFIRINOX 54 Adam 2004 1439 Oxal/FU/LV (chrono) 13 33

3 objectifs de la chimiothérapie d’induction 1. Prévenir les récidives et améliorer la survie après hépatectomie 2. Augmenter la réséquabilité 3. Sélection des patients susceptibles de bénéficier réellement de la chirurgie et le choix du « bon moment » pour la réalisation de l’acte chirurgical

Quelle schéma de chimiothérapie en traitement d’induction ? Absence d’essai de phase III spécifique Des éléments de réflexion : Folfiri fort Trithérapie Oxaliplatine intra-artériel Thérapeutiques ciblées

Folfirifort (260 mg/m²) Ducreux et al, ASCO 2004. RO = 23 pts (54%) SD = 15 pts (36%) PD = 2 pts (5%) NE = 2 pts Efficacité sur 42 pts (résultats préliminaires nombre médian de sites envahis = 2) Plus de 20% des patients opérés Seulement 5% des patients réfractaires  90% de contrôle tumoral Ducreux et al, ASCO 2004.

Folfoxiri, étude de phase III Réponses (ITT analysis) Post-CT surgical resections (all patients) Externally reviewed FOLFIRI (122 pts) FOLFOXIRI (122 pts) Complete 6% 7% Partial 28% 53% Complete + Partial 95% Confidence Interval 34% 0.25-0.43 60% 0.51-0.68 Stable 21% Progression 24% 11% Not evaluable 8% FOLFIRI (122 pts) FOLFOXIRI (12 pts) RO 6%* (7 pts) 15% (18 pts) R1 1% 2% Explorative 8% *p<0.033 Métastases exclusives hépatiques :36 % des patients opérés *p<0.001 A. Falcone, ASCO GI 2006, #227

Oxaliplatine intra-artériel + LV5FU2 IV RO = 18 pts (64%) SD = 3 pts (11%) PD = 0 pts NE = 7 pts Efficacité sur 28 pts (21 évaluables) 4 patients opérés 2 décés toxiques  En cours d’évaluation Ducreux et al, ASCO 2003.

R R R Essai en cours Folfox Folfiri Phase III Métastases hépatiques classe II M. Ychou R Folfirinox Folfiri haute dose Folfox 7 R

Thérapeutiques ciblées et chimiothérapie d’induction Amélioration du taux de réponse objective de l’ordre de 10 % avec le bevacizumab par rapport aux bithérapies Taux de réponse en phase III en attente pour erbitux (45 à 70 % en phase II) Les taux de réséquabilité varient de 15 à 25 % (dans les phase II) Contrainte du respect de délai avant (6 semaines) et (4 semaines) après la cicatrisation pour le bévacizumab Associations en cours d’évaluation Thésaurus 2006 : plus ou moins bevacizumab (accord d’experts)

3 objectifs de la chimiothérapie d’induction 1. Prévenir les récidives et améliorer la survie après hépatectomie 2. Augmenter la réséquabilité 3. Sélection des patients susceptibles de bénéficier réellement de la chirurgie et le choix du « bon moment » pour la réalisation de l’acte chirurgical

Sélection des patients Volume tumoral important (nombre ou diamètre) constitue un facteur de mauvais pronostic. Prendre en compte l’évolutivité de la maladie tumorale et privilégier une chimiothérapie première Si forme multinodulaire Si réséquabilité R0 douteuse Tester la sensibilité au traitement en cas de métastases synchrones Contrôler une maladie évolutive (survie à 5 ans de 8 % seulement en cas de progression sous chimiothérapie en préopératoire, Adam, Ann Surg 2004)

Conclusions

Les recommandations (RCP 2003) : une chimiothérapie d’induction est indiquée chez les patients qui peuvent devenir secondairement résécables une bithérapie irinotécan ou oxaliplatine + 5FU/AF est recommandée d’emblée plus ou moins bevacizumab (thésaurus 2006) le 5FU/AF seul n’est pas indiqué pas de recommandation de choix d’une bithérapie par rapport à l’autre évaluation en commission multidisciplinaire tous les 2 à 3 mois proposer la résection dès qu’elle est réalisable sans attendre la « disparition » des métastases discuter au cas par cas la poursuite de la même chimiothérapie en post-opératoire

MH non résécables d’emblée