Université Badji-Mokhtar- Annaba Faculté de Médecine Βiosynthèse DES ACIDES GRAS Dr A GOURI, Email: biochcastel@gmail.com www.biochmed.blogspot.com

PLAN INTRODUTION LIEU ET ORIGINE DES AG SUBSTRATS PRINCIPALES ETAPES BILAN REGULATION

INTRODUCTION La majorité des acides gras sont exogènes . Le niveau de synthèse est bas, (régime hyperglucidique)  Synthèse à partir de l’acétyl-CoA selon 03 mécanismes distincts, localisation intracellulaires différents :  Synthèse cytosolique (voie de Wakil) à partir de l’acétyl-CoA  jusqu’au palmitoyl-CoA (C 16). Elongation mitochondriale allongeant au-delà de C16 Elongation et la désaturation microsomales formant les acides gras insaturés. 

citrate-malate-pyruvate SIEGE ET SUBSTRATS Lieu = Foie, Tissus adipeux, Glandes mammaires Glucides (GLU, FRU) +++ Glycolyse Régime Hyperprotidique ++ Acides Aminés Oxydation du pyruvate +++ Fermentation des Fibres alimentaires I. AcétylcoA mitochondrie Acétate foie Alcool Navette citrate-malate-pyruvate II. NADPH,H+ Voie des pentoses- P III. ATP CK+CRM Siège cellulaire = cytoplasme  sortie des acétylcoA de la mitochondrie S/F de Citrate

Vue d’ensemble 1. Enz de condensation 2 2. β- cétoacyl réductase 3. β- OHacyl DSHase 4. Enoyl réductase 2

PRINICPAUX ETAPES 4 étapes: 1. synthèse et transport du citrate AcétylCoA CH3-CO-S.CoA SHCoA CO2 H2O SHCoA P Déshydrogénase Citrate CH2-COOH l HOOC-CH2-C-COOH OH PYR CH3-CO-COOH NADH,H+ NAD+ Citrate synthétases P Carboxylase CO2 + ATP ADP + Pi Oxaloacétate HOOC-CH2-CO-COOH

Transport du citrate = « Navette citrate –malate –pyruvate » GLU PYR lipogenèse mitochondrie acétylCoA acétylCoA P DH Citrate synt PYR P C Cycle de Krebs Citrate lyase citrate citrate oxaloacétate Oxaloacétate recyclé CO2 MDH NADH,H+ NAD+ PYR Enz malique Malate NADPH,H+ NADP+

2. Synthèse du malonylCoA ACC CH3-CO-S.CoA + CO2 acétylCoA HOOC-CH2-CO-S.CoA malonylCoA ATP ADP + Pi - 2 Réactions : ACC (AcétylCoA carboxylase) Enz allostérique) CO2-Biotine-ENZ + ADP+ Pi Biotine-ENZ +ATP + CO2 CO2-biotine-ENZ + acétylCoA Malonyl-CoA + biotine-ENZ - Étape irréversible , limitante, régulée MalonylCoA : « briques élémentaires de la synthèse » Régulateur de la synthèse et du catabolisme

3. Synthèse du palmitate (16c) Complexe multienzymatique = acide gras synthétase (AGS) 7 activités enzymatiques: AT : acetyl transacylase MT: malonyl transacylase CE : enzyme de condensation KR : β- cétoacyl réductase DH : β- hydroxyacyl déshydrogénase ER : enoyl réductase TE : thioestérase 1 protéine= ACP (acyl carrier protein) transporteuse d’acyl Dimère = 2 chaînes polypeptidiques associées tête –queue β- cétoacyl synthétase (SH)

Complexe : AGS OH OH TE AT MT ER DH KR ACP CE SH SH ACP KR DH ER MT CE

1 tour = 1 cycle = 4 réactions = schéma général Acétyl-CoA + malonyl-CoA transacylation 1 condensation 2 Réduction NADPH,H+ Cycle ou tour d’Hélice de Walkil Déshydratation 3 Réduction NADPH,H+ 4 CH3-CH2-CH2-CO-S-Protéine (4c) Butyryl-ACP Palmitoyl-ACP (16c) = répétition des cycles 6 fois L’AGS effectue Ia synthèse du 1er AG à 4c = butyryl-ACP= 1er tour, puis élongation de la chaîne par ajout de chaînons à 2C jusqu’au palmitate

1ère Etape = 2 réactions= synthèse de l’ acétoacétyl-ACP Transacylation: Acylation de la AT par fixation de l’acétyl-CoA (OH) Acylation de la MT par fixation du malonyl-CoA (OH) Transfère du gpt acétyl sur le SH de la CE catalysé par AT N’a lieu qu’1 seule fois Transfère du gpt malonyl sur le SH de l’ACP catalysé par la MT Condensation: Décarboxylation de la malonyl-ACP et condensation avec l’acétyl de la CE pour former l’acétoacétyl-ACP Réaction irréversible

2ème Etape= Transformation de l’acétoacétyl-ACP en butyryl-ACP = 3 réactions CH3-CO-CH2-CO-S-ACP NADHPH,H+ NADP+ 1. Réduction de l’acétoacétyl-ACP KR CH3-CHOH-CH2-CO-S-ACP β-OH-acyl-ACP 2. Déshydratation DH H2O CH3-CH=CH-CO-S-ACP trans-2- énoyl-ACP = buténoyl-ACP NADHPH,H+ NADP+ 3. Réduction ER CH3-CH2-CH2-CO-S-ACP Butyryl-ACP = 4C FIN du 1er tour

Etapes des Tours suivants  palmitate élongations Transacylation: Transfère du grpt butyryle sur le SH de l’enzyme de condensation (CE) et incorporation d’un nouveau malonyl-CoA. Transfert du malonyl sur le SH de l’ACP Condensation : Décarboxylation du malonyl-ACP et condensation avec le butyryl Réduction, déshydratation, et réduction  Acyl-ACP à 6C Répétition des cycles jusqu’au palmitoyl-ACP = libération du palmitoyl-CoA par la thioestérase (TE) CH3-(CH2)7-CO.S-ACP TE CH3-(CH2)7-CO.S-CoA CoASH

4. Synthèse des autres AG > 16 C et insaturés À partir du palmitate par élongation et insaturation Elongations mitochondriales: - Palmitoyl-CoA  mitochondrie par la navette carnitine - Elongation par simple réversibilité de la β-oxydation sauf dans la dernière réaction le NADP remplace le FAD - AcétylCoA est le donneurs d’unités dicarbonés

4. Synthèse des autres AG > 16 C et insaturés Elongations / désatuations microsomiales: - Elongations catalysées par des élongases, - MalonylCoA est le donneurs d’unités dicarbonés - Désaturations par des AcylCoA désaturases : pas de possibilité de créer des doubles liaisons au delà 9 = AGPI apportés par l’alimentation (3 et 6) essentiels: à la synthèse de l’acide arachidonique précurseur des prostaglandine et leucotriènes nécessaires à la croissance cellulaire et aux cellules nerveuses

BILAN METABOLIQUE DE LA SYNTHESE DU PALMITATE (C16) Synthèse du malonyl-CoA: 1 Acétyl-CoA + CO2 + ATP  1malonyl-CoA + ADP + Pi 1er tour : 1 Acétyl-CoA + 1malonyl-CoA + 2 NADPH,H+  butyryl-ACP + 2 NADP+ + H2O + 2 CoASH+ Co2 La synthèse nécessite 7 tours: 1 Acétyl-CoA + 7 malonyl-CoA + 14 NADPH,H+ +  palmitoyl-ACP + 14 NADP+ + 7 H2O + 8 CoASH Au total: 8 Acétyl-CoA + 14 NADPH,H+ + 7 ATP 1 palmitoyl-ACP + 8 CoASH +7 ADP + 7 Pi + 7H2O+14NADP+ 1 palmitoyl-ACP + CoASH  1 palmitoyl-CoA + ENZ

REGULATION DE LA SYNTHESE DES AG Est fonction : Disponibilité en Substrats d’origine glucidique sous contrôle hormonal (état nutritionnel et besoins énergétiques) Activité de l’AcétylaCoA Carboxylase ACC 1. Contrôle allostérique PalmitoylCoA Acyl-CoA Citrate - ACC + 2. Contrôle par modification covalente Active non phosphorylée Inactive phosphorylée

3. Contrôle hormonal DE L’ACC P.post prandiale INS/GLU  Insuline + phosphatase Pi H2O ACC PHOS= INAC ACC Non PHOS = AC ATP ADP Jeûne INS/GLU  ADR  Prot Kinase . AMPc dépendante +

retenir: 1. Quand il y biosynthèse, il n’y a pas d’oxydation 2. biosynthèse quand la cellule dispose suffisamment de glucose et d’ATP pour ses besoins énergétiques 3. la biosynthèse a besoin d’acétyl- CoA mitochondrial et de NADPH,H+ (fourni par la navette malate-pyruvate et par la voie des pentoses -P 4. le foie chez l’homme est le site majeur de la biosynthèse des AG (autre site : cellule adipeuse)