Service de Gynécologie et Médecine de la Reproduction Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur les aspects sénologiques. Patrice Lopes Service de Gynécologie et Médecine de la Reproduction CHU de Nantes patrice.lopes@chu-nantes.fr AFEM 27/11/2004

LE PASSE DU TRAITEMENT HORMONAL DE LA MENOPAUSE 1942 : introduction des traitements hormonaux de la ménopause Juin 68 : « Feminine forever » Robert A Wilson Années 80-90 : de nombreuses publications ont souligné l’intérêt du THS Plausibilité Biologique : paramètres intermédiaires Etudes épidémiologiques Satisfaction des patientes INDICATIONS DU THM Court terme : symptômes climatériques, troubles génito-urinaires Long terme : prévention des maladies cardio-vasculaires, la maladie d’alzheimer, l’ostéoporose, qualité de la peau, à l’ensemble des femmes ménopausées Collaborative study d’oxford 1997. Risques de cancers du sein

Presse du 19/11/2004

Pourquoi un tel effondrement pour le clinicien ? WHI THS et Risques CV, Qualité de vie, Alzheimer THS Et Risques de cancer du sein MWS LE 11 SEPTEMBRE DU THS

Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques ? Avant 1997 : Controverses : métaanalyses (Armstrong1988, Dupont et Page 1991,Steinberg 1991, Sillero-arénas 1992, Grady 1992, Colditz 1993, Steinberg 1994). Etude de Stanford 1995. Coldtiz 1995, La vecchia 1995. 1997 : Collaborative study d’Oxford 1995-2002 : Les études prospectives randomisées analysent l’intérêt du THS et publient les risques : RAS sur le sein PEPI, (Postmenopausal Estrogen/progestin Intervention trial) HERS I, (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow up) HERS II, 2002-2004 : WHI (Women health Initiative) CEE+MPA MWS (Million women study) WHI CEE seuls E3N (Etude épidémiologique de l’éducation nationale)

Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur les aspects sénologiques. LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES 1/ Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ? 2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ? 3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls, progestatifs, schémas ? 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez une femme si on considère que les risques de cancer du sein sont augmentés ?

Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ? OUI pour la collaborative study d’oxford COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER Lancet 1997

Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ? Non Significatif pour la HERS study N N/1000 AF N/1000AF RH (95% IC) Cancers du sein HERS I HERS II Total THS 34 15 49 6,2 5,3 5,9 Placebo 25 14 39 4,5 4,9 4,7 1,38 (0,82-2,31) 1,08 (0,52-2,24) 1,27 (0,84-1,94)

18 845 femmes non hystérectomisées ont donné leur consentement 373 092 femmes invitées WHI 18 845 femmes non hystérectomisées ont donné leur consentement 18 608 randomisées 8506 dans le groupe E+P 8102 dans le groupe placebo Au 7/7/2002 7962 suivies 296 Perdues de Vue 248 décédées Au 7/7/2002 7620 suivies 245 Perdues de Vue 237 décédées 8506 incluses dans l’analyse 8102 incluses dans l’analyse

Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ? OUI pour la LA WHI 1 Evènements Nbre HR IC - Acc cardio-Vascu 286 1,29 1,02-1,63 - Cancer du Sein 290 1,26 1,00-1,59 - Acc Vascu Céréb 212 1,41 1,07-1,85 - Embolie Pulmonaire 101 2,13 1,39-3,25 - Cancer colo-rectal 112 0,63 0,43-0,92 - Cancer endométrial 47 0,83  0,47-1,47 - Fractures col fémoral 106 0,66 0,45-0,98 - Décès d’autres causes  331 0,92 0,74-1,14

Women’s Health Initiative (1): Les risques Absolus Les Risques absolus sont pour 10 000 AF + 7 Acc Cardio-Vasculaires (37 vs 30) + 8 Acc Vasculaire Cérébraux (29 vs 21) + 8 Acc Emboliques + 18 ATE : (34 vs 16) + 8 cancers du sein (38 vs 30) Moins 6 cancers coliques (10 vs 16) Moins 5 fractures du col fémoral (10 vs 15) Augmentation du risque absolu de 19 évènements graves pour 10 000 AF (170 vs 151)

CANCERS DU SEIN ET THM : LES ETUDES WHI (1) CEE+MPA Placebo Chlebowski RT, JAMA, 2003 ; 289 :3243-3253

Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ? Oui pour La MWS Million Women Study Collaborators Lancet 2003; 362:419-27 1 084 110 femmes de 50-64 ans (UK) recrutées de 1996 à 2001 Campagne de dépistage du cancer du sein NHSBSP (3 ans) Analyse des THM de la ménopause(50% d’utilisatrices) - 9364 cancer du sein invasif (m=2,6 ans) - 637 décès par cancer du sein (m=4,1 ans) THM vs pas de THM : - risques de cancer du sein : RR = 1,66 (1,58-1,75) - risques de décès par K : RR = 1,22 (1,00-1,48) Si THM arrêté : - risques de cancer du sein : RR = 1,01 (0,94-1,09)

Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ? OUI pour la MWS Estrogènes seuls RR=1,30 Durée de Tt Cas/population RR (IC 95%) < 1 an 1-4 ans 5-9 ans ≥ 10 ans 25/4452 251/29 582 416/47310 277/31862 O,81 (0,55-1,20 1,25 (1,10-1,41) 1,32 (1,20-1,46) 1,37 (1,22-1,54 Estro-progestatifs RR=2,00 < 1 an 1-4 ans 5-9 ans ≥ 10 ans 97/9771 582/49240 850/56912 362/23673 1,45 (1,19-1,78) 1,74 (1,60-1,89) 2,17 (2,03-2,33) 2,31 (2,08-2,56) Autres types THS RR=1,44 < 1 an 1-4 ans 5-9 ans ≥ 10 ans 19/1728 83/87794 102/10342 59/4739 1,63 (1,04-2,56) 1,34 (1,08-1,66) 1,42 (1,17-1,72) 1,93 (1,50-2,50) Tibolone : RR = 1,45 (1,25-1,68) BREAST CANCER AND HORMONE REPLACEMENT THERAPY IN THE MILLION WOMEN STUDY Lancet 2003; 362:419-27

Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ? Quantification des Risques WHI MWS Différence absolue des risques annualisés 0,0008 (0,00003-0,0018) 0,0012 (0,0010-0,0014) Différence relative des risques annualisés (IC à 95%) 1,24 (1,01-1,54) 2,00 (1,91-2,09) NNT/an 1250 833 Les intervalles de confiance des RR ne se recouvrent pas. Ces informations ne sont pas compatibles : BIAIS ? D’après M Buyse - Sein, hormones, et antihormones 2004

Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur les aspects sénologiques. LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES 1/ Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ? 2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ? 3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls, progestatifs, schémas ? 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez une femme si on considère que les risques de cancer du sein sont augmentés ?

Pronostic des CANCERS DU SEIN diagnostiqués sous THS ? Avant la WHI : Meilleur pronostic : plus petits, mieux différentiés, RE+. (Colditz 1995, Willis 1996: étude prospective USA, 9 ans, 1469 décès par cancer du sein, dans une cohorte de 422 373 femmes post-ménopausées: diminution significative de décès.) La WHI : histologie identique mais, stade et grade de moins bon pronostic . plus étendu 1.7cm ± 1.1 vs 1.5 cm ± 0.9 p=0.04 . plus avancé en stade régional ou métastatique 25.4% vs 16.0 %. p= 0.04 (Chlebowski 2003)

Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur les aspects sénologiques. LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES 1/ Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ? 2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ? 3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls, progestatifs, schémas ? 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez une femme si on considère la présence des risques de cancer du sein augmentés ?

Tous les THS augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls ? NON ( La WHI 2: CEE) Evènements WHI (E+P) WHI (E seuls) MCV AVC EP Cancer Sein Cancer Colon Fracture Col 1,29 (1,02-1,63) 1,41 (1,07-1,85) 2,13 (1,39-3,25) 1,26 (1,00-1,59) 0,63 (0,43-0,92) 0,66 (0,45-0,98 0,91 (0,75-1,12) 1,39 (1,10-1,77) 1,34 (0,87-2,06) 0,77 (0,59-1,01) 1,08 (0,75-1,55) 0,61 (0,41-0,91) Décès 0,98 (0,82-1,18) 1,04 (0,88-1,22) Moins 7 cancers du sein pour 10 000 AF. Hulley SG, Grady D, Edito JAMA 2004

Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ? Influence des Progestatifs Estrogènes seuls Estro-progestatifs Schairer C (1999) Etude Prospective de Cohorte N= 23 174 C : 2614 RR = 1.2 [1.0 - 1.4] E + P = 1.4 [1.1 - 1.8] Ross RK (2000) Etude Cas-témoin 1637 cas 1897 T E = 1.06 [0.97 - 1.15] E + P = 1.24 [1.07 - 1.45] Porch IV (2002) N = 39876 C = 411 E = 0.96 [0.65 - 1.42] E + P = 1.37 [1.05 - 1.78] Weiss LK N = 1953 C = 1870 E = 0.82 [0.67 - 1.01] E + P = 1.27 [1.03 - 1.56] Olsson HL (2003) N = 29508 C = 556 E = 0.81 [0.34 - 1.96] E + P = 2.33 [1.38 - 3.98] Li CI N=1007 C = 975 E : Plus de 25 ans RR = 1,0 (0,7-1,4) E+P plus de 15 ans RR = 2,0 (1,2-3,3)

Total des THS : RR = 1,2 (IC 95% 1,1-1,4) Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ? Influence du type de Progestatifs : NON pour la P micronisée (E3N) Total des THS : RR = 1,2 (IC 95% 1,1-1,4) Estro-progestatifs RR = 1,3 (1,1-1,5) Progestatifs de synthèse : RR = 1,4 (1,2-1,7) Progestérone micronisée : RR = 0,9 (0,7-1,2) (55 cancers / 20685 AF) Fournier A et al, Inter J Cancer

CANCER DU SEIN ET ASSOCIATION ESTRO-PROGESTATIVE Magnusson C et coll, Int J Cancer 1999

Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ? Influence des Schémas Auteurs Etude Effectifs RR THS séquentiel RR THS combiné Magnusson (1999) Etude Cas-témoin N = 3454 C = 3445 E+P S = 1.03 [0.94 - 1.13] E+P CC = 1.19 [1.09 - 1.31] Ross RK (2000) 1637 cas 1897 T E+P S = 1.38 [1.13 - 1.68] E+P CC = 1.09 [0.88 - 1.35] Weiss LK (2002) N = 1953 C = 1870 E+P S = 0.98 [0.74 - 1.30] E+P CC = 1.45 [1.09 - 1.91] Olsson HL (2003) Etude Prospective de Cohorte N = 29508 C = 556 E+P S = 2.27 [1.26 - 4.10] E+P CC = 2.33 [1.38 - 3.98] MWS Etude Prospective de Cohorte (sous groupe plus de 5 ans de THS) Plus de 1 million C = 1166 E+P S = 2,12 (1,95-2,30) E+P CC = 2,40 (2,15-2,67)

Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ? Influence de la durée de traitement Patientes n’ayant pas pris de Traitement hormonal antérieur Tt et durées 1an 2 ans 3ans 4 ans 5 ans ≥6 ans CEE+MPA (6277) 7 15 19 35 28 37 Placebo (6020) 14 22 23 17 26 HR (95% IC) 0.48 (0,19-1,20) 0,65 (0,34-1,25) 0,96 (0,51-1,82) 1,45 (0,85-2,45) 1,61 (0,88- 2,94) 1,24 (0,75-2,05) Chlebowski RT, JAMA, 2003 ; 289 :3243-3253

Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ? Influence de la durée de traitement Année de Suivi WHI Femmes non prétraitées (n=12 297) Femmes prétraitées (n=4 304) 1 an 0,48 (0,19-1,20) 0,90 (0,26-3,15) 2 ans 0,65 (0,34-1,25) 1,10 (0,47-2,61) 3 ans 0,96 (0,51-1,82) 3,09 (0,84-11,27) 4 ans 1,45 (0,85-2,45) 2,16 (0,66-7,05) 5 ans 1,61 (0,88-2,94) 3,56 (1,18-10,73) 6 ans et plus 1,24 (0,75-2,05) 1,99 (0,52-7,60) MWS n=139 596 1,45 (1,19-1,78) 1,74 (1,60-1,89) 2,17 (2,03-2,33) 2,31 (2,08-2,56) Les durées d’utilisation ont été recueillies en début d’étude et sous estiment donc la durée réelle de l’exposition La MWS est inadaptée pour évaluer le risque d’un THM de courte durée (Buyse 2004)

Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques Que faut-il penser des grandes études Epidémiologiques ? Point de vue du clinicien sur les aspects sénologiques. LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES 1/ Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ? 2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ? 3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls, progestatifs, schémas ? 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez une femme si on considère la présence des risques de cancer du sein augmentés ? - Indication du THM - Information

Le clinicien doit connaître les résultats des grandes études épidémiologiques mais garder un esprit critique sur les interprétations 1/ Différentier les études prospectives randomisées en double insu - Validité interne excellente - Validité externe à critiquer 2/ Les Grandes études de cohorte - Validité interne comportant des biais - Validité externe intéressante. 3/ La manière dont sont présentés les chiffres influence considérablement la perception des risques par les patientes et par les médecins…

Le clinicien doit connaître les résultats des grandes études épidémiologiques mais garder un esprit critique sur la présentation de ces résultats A/ La WHI - Le risque relatif : 1,242 : augmentation du risque de 24% par rapport au risque de base en l’absence de THM - Le risque absolu : . En l’absence de THM : 33/10 000/Année de suivi . Dans le groupe THM : 41/10 000. La différence absolue est de 8/10 000/année de suivi, soit 4 cancers invasifs pour 1000 femmes suivies pendant 5 ans. B/ La MWS. Au Royaume Uni : 15 000 cancers invasifs du sein/an chez les femmes de 50 à 64 ans. THM chez 25% des femmes ==> 20 000 cancers du sein en plus pour les 10 dernières années de suivi

CONSEQUENCES POUR LE GYNECOLOGUE DANS LA PRISE EN CHARGE DE LA MENOPAUSE 1- Informer : sur les résultats des principales études : HERS, WHI (estro-progestatif et estrogènes seuls), MWS et leur principales critiques méthodologiques. 2- Connaître les recommandations l’AFFSAPS de 2003, 2004 et de l’ANAES de Mai 2004. 3 – Pondérer ces résultats et ces recommandations en fonction des molécules, des voies d’administration, des doses, et des schémas thérapeutiques 4 – Etablir la balance risque bénéfice pour sa patiente 5 – Donner l’information sur les alternatives thérapeutiques 6 – Apprécier, en cas de suspension de THM, objectivement les conséquences de cet arrêt. 7 – Partager la décision de traitement ou de non traitement; L’information doit être loyale, claire, appropriée, délivrée au cours d’un entretien oral, portant sur des données validées.

CONCLUSIONS La prescription d’un THM après l’analyse des grandes études épidémiologiques, exige une volonté certaine est exemplaire de l’évolution de la médecine fondée sur les preuves (qui n’est pas la vérité de la patiente) impose d’être un vrai professionnel et un authentique médecin pour une décision individualisée La seule conséquence actuellement prouvée est qu’elle a augmentée la durée des consultations … pour le bien d’une patiente, qui est face à un gynécologue qui prends ses responsabilités.

Association Française pour l'Etude de la Ménopause 1979-2004 XXVes Journées