Nouveautés et perspectives dans le traitement anti-agrégant FMC 01/04/2010

2 familles :. Aspirine. Thiénopyridines 2 familles : Aspirine Thiénopyridines Molécules se fixant après passage hépatique sur le récepteur P2Y12 pour inhiber l’activation plaquettaire - Ticlopidine ( Ticlid°) - Clopidogrel ( Plavix°) - Prasugrel ( Efient°) - Ticagrelor ( Brilanta°)

Ticlopidine ( Ticlid°) : molécule à oublier du fait du risque d’agranulocytose.

Clopidogrel ( Plavix° ) : La réponse antiagrégante au clopidogrel est variable selon les individus avec 4,2 % d’hyper-répondeurs et 4,8 % de mauvais répondeurs. La raison en est l’existence de variants génétiques du cytochrome CYP2C19 Pas de test clinique de référence. Ainsi, pour beaucoup de patients, la dose standard de 300 mg en dose de charge et de 75 mg en entretien est insuffisamment efficace. La dose de charge la plus utilisée est maintenant 600mg dans les SCA. Un traitement d’entretien à 150mg/jour est de plus en plus discuté.

Clopidogrel et IPP Le clopidogrel est une « prodrogue » convertie en métabolite actif par le cytochrome P450 au niveau hépatique. Or, la plupart des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) réduisent l'activité du cytochrome P450. En 2008, un consensus américain (ACC/AHA/ACG) est néanmoins venu préconiser un recours large aux IPP chez les patients en post-infarctus sous aspirine pour réduire le risque gastro-intestinal. Sachant qu'une majorité d'entre eux sont aussi sous clopidogrel, la question de l'éventuel impact clinique de l'interaction IPP/Clopidogrel est donc largement posée.

2 études épidémiologiques cas-témoin se sont attachées à y répondre 2 études épidémiologiques cas-témoin se sont attachées à y répondre. Leurs résultats mettent en évidence un RR = 1,25 de réinfarctus chez les sujets traités par clopidogrel et IPP actifs sur le Cyt P450 et posent la question du traitement par IPP de ces patients et/ou du choix de l'IPP. L'analyse ne retrouve pas de surrisque thrombotique chez les sujets sous pantoprazole, un IPP dénué d'action sur le cytochrome P450

Dernières nouvelles ( 17/03/2010 ) : communiqué de l’agence européenne du médicament : « The studies confirmed that omeprazole can reduce the levels of the active form of clopidogrel in the blood and reduce its antiplatelet effects, therefore supporting the conclusion that there is an interaction between clopidogrel and omeprazole and esomeprazole There are no solid grounds to extend the warning to other PPIs. »  Conclusion : éviter association avec Mopral° et Inexium° en l’état actuel. Reste Ogast°, Pariet°, Inipomp°, Eupantol°, Lanzor°…

Prasugrel ( Efient°) :. + vite et + fort = mieux Prasugrel ( Efient°) : + vite et + fort = mieux ? Le métabolisme hépatique du prasugrel se produit plus rapidement. À la dose de 60 mg/j, le prasugrel exerce sur 24 heures un taux d’inhibition plaquettaire deux fois plus important que le clopidogrel à 600 mg/j. Après 10 jours à la dose de 10 mg/j, le taux d’inhibition plaquettaire sous prasugrel est de 25 % supérieur à celui obtenu avec une dose de 150 mg/j de clopidogrel.

Etude TRITON-TIMI 38 : 13 608 patients présentant un syndrome coronaire aigu (SCA) traité par angioplastie. Les patients recevaient soit du clopidogrel (300 mg suivi de 75 mg/jour) soit du prasugrel (dose de charge de 60 mg suivi de 10 mg/jour). Le critère principale de jugement était l’apparition d’un événement grave : décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral à 15 mois.

Les plus :

Sous-groupe avec sus-décalage ST Thrombose de stent. Critère principal : survenue d‘un décès CV, IDM, AVC à 15 mois.  Thrombose de stent 

Les moins :. P. Sabouret, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière Les moins : P. Sabouret, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière. Dose de charge de clopidogrel insuffisante : 60mg prasugrel = 1000mg clopidogrel Le bénéfice du prasugrel ne s’exprime que si la dose de charge est donnée après ATC ( car plus rapidement efficace ), pas de différence d’efficacité avec clopidogrel si donnés avant ATC. Critères cliniques : mortalité CV et totale idem dans les 2 groupes. Bénéfice prasugrel uniquement sur IDM non mortels.

Le critère primaire combiné ne tient compte que des événements ischémiques, avec une réduction uniquement sur le critère IDM, mais n’intègre pas les hémorragies mortelles ni celles engageant le pronostic vital, significativement plus fréquentes dans le groupe prasugrel (21 versus 5 et 85 vs 56 respectivement). Une étude comparant deux antiagrégants devrait évaluer la balance bénéfice-risque. Thrombose de stent : biaisé par la faible dose de charge de clopidogrel.

Du fait du surrisque hémorragique chez certaines populations, le prasugrel est contre-indiqué chez les patients : - de plus de 75 ans - de moins de 60 Kg - aux antécédents d’AIT ou d’AVC En conclusion : Indication préférentielle en cas de SCA du sujet jeune sans atcd de déficit neurologique n’ayant pas eu de dose de charge avant l’angioplastie. Pour les autres….

Ticagrelor ( Brilanta°) : Phase III en cours Ticagrelor ( Brilanta°) : Phase III en cours. Inhibiteur réversible des récepteurs P2Y12. Plus rapidement actif que le clopidogrel et permettant une inhibition plaquettaire plus intense.

Etude PLATO : plus de 18 000 patients hospitalisés pour un syndrome coronaire aigu. Principal critère de jugement à 1 an, décès cardiovasculaires, IDM ou AVC, le ticagrelor a diminué de 16 % (p < 0,001) le risque comparativement au clopidogrel (9,8 % versus 11,7 %) . Meilleurs résultats en termes d'IDM (5,8 % versus 6,9 %) et de mortalité cardiovasculaire (4 versus 5,1 %) avec le ticagrelor, alors que l'incidence des AVC n'est pas différente. Un taux plus important de saignements majeurs sans relation avec un pontage coronaire a été observé sous ticagrelor ( par ex. hémorragies gastro-intestinales ou intracrâniennes fatales). N Engl J Med 2009 ; 361 : 1045-57.

Pour mémoire, une association fixe Aspirine-Clopidogrel va voir le jour.