Le coronarien diabétique et la prise en charge globale de l’athéro-thrombose Pr P Coste - Pr B Catargi Unité de Soins Cardiologiques Intensifs Hôpital Cardiologique du Haut - Lévêque Service d’endocrinologie - diabétologie Université de Bordeaux2

« Chassez le coronarien diabétique il revient au galop… « Chassez le coronarien diabétique il revient au galop…. en claudiquant »

Cas clinique Mr G…..Jean – Marie, né le 10.02.1955 (53 ans en 2008) Antécédents : exogénose sevrée hygroma coude G artérite de mbs inférieurs avec pontage ilio-poplité G pour sténose fémorale sup G + iliaque externe G par tube GoreTex® (1999) infarctus du myocarde inférieur par thrombose coronaire droite (1996) angioplastie artère circonflexe avec stent pour angor d’effort (1998) Facteurs de risque CV diabétique de type 2 connu depuis 1998 obésité (109 kg / 1,80 m en 1998) HTA reconnue et traitée depuis 1998 hypercholestérolémie traitée par cérivastatine jusqu’en 1998 tabac 35 AT arrêt en 1998 puis repris

En Février 2006 : infarctus inféro – latéral Hospitalisé pour douleur d’allure angineuse et prolongée ( > 45 min) survenue la veille au soir ECG entrée : séquelle d’infarctus inférieur Bilan biologique cTroponine T : 0,78 ng/ml (n< 0,03) glycémie à l’entrée 1,90 g/l HbA1c : 8,8 % créatininémie 90 µmol/l HbA1c 8,8 % cholestérol total 2,59 g/L; HDL chol : 0,45 g/L; LDLc 1,58 g/L triglycérides 2,79 g/L Traitement avant l’hospitalisation glibenclamide 2 /J - metformine 1000 ® 3/J aspirine 75 mg/J bisopropolol 10 mg/J simvastatine 20 mg/J

ECG intercritique

Questions En USIC Quelle prise en charge faut-il faire sur le plan cardiologique ? Quel traitement pour son diabète, en milieu hospitalier ? Et après ? Quel traitement pour la dyslipidémie ?

Traitement instauré en USIC à l’entrée Repos au lit strict voie veineuse avec garde veine sur perfusion de G5% 1l/J + 3 g KCl/L Diabète arrêt glibenclamide (Daonil®) et metformine (Glucophage®) Insulinothérapie IVSE (Umuline Rapide 40UI/40ml) : objectif Glc < 1,80 G/l Syndrome coronarien aigu pas de dérivés nitrés IV enoxaparine 1mg/K x 2 /J aspirine 160 mg/J clopidogrel dose de charge 600 mg (8cp) poursuite du bisoprolol Patient avec SCA à haut risque (mort/re IDM) : coronarographie et revascularisation dans les 72h

Hyperglycemia and Acute Coronary Syndrome A Scientific Statement From the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism dosage de la glycémie dès que possible traitement de l’hyperglycémie > 2 g/L Insuline IV dès que possible dans ce contexte surveillance rapprochée, éviter l’hypoglycémie Deedwania Circulation online 25 february 2008

DIGAMI 2 : insuline ou pas insuline ? Etude multicentrique randomisée 1253 IDM avec diabète de type2 ou glycémie > 2g/l Revascularisation myocardique 45% des cas 3 groupes de traitement Groupe 1 : INSULINE IV puis SC au long cours (n=474) Groupe 2 : INSULINE IV puis SC, puis traitement oral (n=473) Groupe 3 : Traitement oral seul (n=306) Malmberg Eur Heart J 2005;26:650

DIGAMI 2 : résultats sur la régulation de l’équilibre glycémique

DIGAMI 2 : résultats sur la mortalité à 3 ans

DIGAMI 2 : délai de survenue d’un évènement CV majeur (décès ,IDM, AVC)

DIGAMI 2 : les enseignements mortalité non différente entre les 3 groupes pronostic cardiovasculaire corrélé à la glycémie à jeun à l’entrée importance du suivi de la glycémie l’abaissement de la glycémie est un paramètre plus important que le type de traitement hypoglycémiant

Meta-Analysis of Intensive Statin Therapy Coronary Death or MI Odds Reduction Event Rates No./Total (%) High Dose Std Dose -17% 147/2099 (7.0) 172/2063 (8.3) -15% 205/2265 (9.1) 235/2232 (10.5) -21% 334/4995 (6.7) 418/5006 (8.3) -12% 411/4439 (9.3) 463/4449 (10.4) -16% 1097/13798 (8.0) 1288/13750 (9.4) Odds Ratio (95% CI) PROVE IT-TIMI 22 A-to-Z TNT IDEAL OR, 0.84 95% CI, 0.77-0.91 p=0.00003 Total 0.658451 1 1.51872 High-dose better High-dose worse Cannon CP, JACC 2006

CARDS: Treatment Effect on the Primary End Point Event Event rate, n (%) Hazard ratio (95% CI) RRR Placebo Atorvastatin Primary end point 127 (9.0%) 83 (5.8%) 37% P=0.001 Acute coronary 77 (5.5%) 51 (3.6%) 36% events Coronary 34 (2.4%) 24 (1.7%) 31% revascularization Stroke 39 (2.8%) 21 (1.5%) 48% Atorvastatin better Placebo better Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.

Faut-il des statines puissantes en prévention secondaire de la maladie coronaire ? Nissen JAMA march 2006

64 % des patients ont une régression, mais…36% ont une progression

OPTIMUS Study: (Optimizing anti-Platelet Therapy In diabetes MellitUS) Type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease on aspirin (81 mg) + clopidogrel (75 mg) therapy for ≥1 month Inclusion Criteria Platelet function assessment to identify suboptimal and optimal responders Study Time Point 1 Suboptimal responders * Optimal responders Randomization Not eligible for randomization 150 mg clopidogrel/day for 30 days (n=20) 75 mg clopidogrel/day Study Time Point 2 Platelet function assessment 75 mg clopidogrel/day for 30 days Study Time Point 3 Platelet function assessment * >50% ADP (20 mmol/L)-induced post-treatment platelet reactivity 18

OPTIMUS Study: (Optimizing anti-Platelet Therapy In diabetes MellitUS) Primary Endpoint: Maximal ADP (20 mmol/L) Platelet Aggregation P=0.002 100 P=0.32 P=0.5 P<0.0001 64.9±9 80 63.1±7 67.4±6 52.3±13 60 Maximal ADP (20 mmol/L) platelet aggregation (%) 40 20 T1 T2 T1 T2 75mg cohort 150mg cohort Angiolillo DJ Circulation 2007;115:708 19

Bilan angio-coronarographique à 24 h Thrombose coronaire droite ancienne

Coronarographie et angioplastie Sténose branche postéro-latérale avant angioplastie après angioplastie avec stent actif CYPHER

Bilan de la maladie athéro-thrombotique et des facteurs de risque à la sortie 120 kg/1,80 m Tabac actif Echocardiographie : akinésie basale, hypokinésie inférolatérale Doppler cervical : athérome diffus sans sténose Doppler membres inférieurs : sténose 80% fémorale superficielle D Angio-IRM : pontage ilio-poplité G OK / sténose fémorale superficielle D Traitement de sortie aspirine 75 mg/J clopidogrel 75 mg/J bisoprolol 10 mg/J perindopril 8 mg/J atorvastatine 80 mg/J Quel traitement pour le diabète ? Quelle prise en charge de l’artérite ? Quels objectifs thérapeutiques?

Angiographie IRM des membres inférieurs (Fev 2006)

Driving implementation of new guidelines – Joint ESC/EASD Guidelines supporting IDF members (Euro Heart J: 2007; 28: 88-136) Driving implementation of new guidelines – an option for IDF Europe member organisations www.easd.org www.escardio.org

Variable Target New ESC/EASD Guidelines Treatment targets Lifestyle modification Structured education Smoking cessation Obligatory Blood Pressure <130 / 80 mm Hg Renal dysf <125/75 HbA1c (DCCT standard) ≤ 6.5% mmol/l g/dl Venous plasma glucose <6.0 1.08 Looking at the totally new European guidelines on diabetes, prediabetes and cardiovascular disease, in press September 2006, you can see that treatment targets are precise and rather tough. I want to underline the low blood pressure value that is recommended for diabetics with any signs of renal dysfunction. Moreover LDL cholesterol should be lowered to below 1.8 mmol/l. Cholesterol total <4.5 1.75 LDL <1.8 0.70 HDL male >1.0; female >1.2 0.40; 0.46 Triglycerides <1.7 1.50

Réevaluation CV - Bilan de facteurs de risque CEPTA (Pr Bonnet – Pr Couffinhal) – Oct 2006 Clinique asymptomatique sur le plan coronarien claudication intermittente mollet droit (PM : 300 m) activité physique quasi nulle tabagisme poursuivi 1 paquet/J Examen physique poids 115 kg / 1,80 m (- 5kg / fevrier 2006) IMC 38,3c périmètre abdominal : 130 cm PA : 130 / 80 mm Hg au repos Traitement en cours : clopidogrel 75 mg/J verapamil 240 LP /J perindopril 8 mg + indapamide /J glibenclamide 5 X3 /J metformine 1000 x 3/J pioglitazone 1/J rosuvastatine 10 mg/J

Réévaluation oct 2006 – suite ECG : séquelle nécrose inférieure Scintigraphie myocardique à l’effort : arrêt pour douleur du mollet D, 58 % fréquence max théorique,PA 170/90 mmHg perfusion myocardique : séquelle inférieure sans ischémie surajoutée Doppler cervical : athérome diffus axes carotidiens – Épaisseur intima media 570µm à D, 440µm à G Doppler membres inférieurs : IPS 0,80 à D; 1,06 à G. Sténose fémorale superficielle stable (70%) Biologie : Cholestérol total 2,43 g/L HDLc 0,45 g/L LDLc 1,28 g/L Triglycérides 2,56 g/L Glycémie à jeun 1,42 g/L; Glycémie post prandiale 1,49 g/L HBA1c 8,3% pas de micro-albuminurie Créatinine 107 µmol/L Gamma GT 57 UI/L Traitement poursuite du traitement médical : tabac, poids, marche, réadaptation

Revu en consultation - mai 2007 Stable sur le plan coronarien mais aggravation de la claudication intermittente avec périmètre de marche = 110 m Poids : 125 kg/ 1,80 m (+ 10 kg) Traitement en cours : clopidogrel 75 mg/J verapamil 240 LP /J perindopril 8 mg + indapamide /J glibenclamide 5 X3 /J metformine 1000 x 3/J pioglitazone 1/J rosuvastatine 10 mg/J Poursuite du traitement médical

Ré hospitalisation au CEPTA pour claudication invalidante – nov. 2007 Diminution du périmètre de marche < 100 m. Crampe jambe D > G, amélioration depuis arrêt rosuvastatine et reprise atorvastatine Poids : 120 kg/1,80 (- 5 kg) PA repos 119 / 60 mm Hg Traitement en cours : clopidogrel 75 mg/J verapamil 240 LP /J perindopril 8 mg + indapamide /J glibenclamide 5 X2,5 /J metformine 1000 x 3/J pioglitazone 1/J atorvastatine 40 mg/J Biologie HDL cholestérol 0,38 g/L LDL cholestérol 0,88 g/L Triglycérides 2,10 g/L Glycémie à jeun 8h : 1,36 g/L - 10h : 2,13 g/L - 12h : 1,34 g/L - 14h : 1 g/L CPK 92 UI/L (N < 70 UI/L) Fg 6,9 g/L CRP 11,5 mg/l

Claudication invalidante – Consultation P Coste – mars 2008 (1) Doppler thrombose fémorale superficielle avec collatéralité IPS 0,56 à D avec défaut de collatéralité; IPS 1,1 à G Discussion médico-chirugicale : conflit avec les médecins et chirurgiens - Discussion rimonabant ? Tentative de réadaptation à la marche. Amélioration relative : marche limitée < 200 m Traitement en cours : clopidogrel 75 mg/J verapamil 240 LP /J perindopril 8 mg + indapamide /J glibenclamide 5 X2,5 /J metformine 1000 x 3/J pioglitazone 1/J atorvastatine 40 mg/J alprazolam 1/J zolpidem 1/J

Claudication invalidante Consultation P Coste – mars 2008 (2) Examen clinique : Poids 115 kg (- 5kg). Tabagisme poursuivi Membre inférieur D frais avec baisse du retour veineux et allongement du temps de recoloration du gros orteil Biologie Glycémie à jeun 0,9 g/L Créatininémie 83 µmol /L HDL chol : 0,33 g/L LDL chol : 0,81 g/L Triglycérides 2,72 g/L

Question Que proposez vous à ce patient ?

Contrôle angiographique par artériographie directe

Angioplastie de la fémorale superficielle et de la perforante

Enseignements de ce cas clinique… Dès le 21 octobre 2005 on pouvait remarquer…. Echographie - Doppler membres inférieur : « sténoses étagées de la fémoral superficielle droite, dont une plus serrée au 1/3 moyen ET retentissement très prononcé sur les flux distaux…..» Transmissions d’une IDE au CEPTA : « Mr G…voulait de la confiture au petit déjeuner : refus de l’aide soignante….Mécontent, est allé au distributeur s’acheter des sucreries » 

Quel antiagrégant au long cours chez le patient stenté ? Après implantation de stent (ESC 2005 /SFAR / SFC 2006 / AHA / ACC / SCAI 2007) 1°) stent non actif En France et aux USA aspirine + thiénopyridine pendant 4 à 6 semaines 2°) stent actif En France aspirine 75 mg + clopidogrel 75 mg pendant 6 à 12 mois Aux USA aspirine : 75-100 mg/j , indéfiniment clopidogrel 75 mg/j pendant au moins 3 mois (CYPHER), au 6 mois (TAXUS) et jusqu’à 12 mois en l’absence de risque hémorragique Bertrand Eur Heart J.2002;23:1809-40 Smith AHA/ACC Guidelines Circ 2006;113:2363 Grines J Am Coll Cardiol 2007; 49:734

STEMI : Plavix® (clopidogrel) réduit la survenue des décès, IDM et AVC Placebo (10,1%) RRR=9% P=0.002 10 9 Clopidogrel (9.3%) 8 7 6 5 Événements (%) 4 3 The COMMIT trial demonstrated that clopidogrel reduces the relative risk of the primary composite endpoint of death, recurrent MI or stroke by 8.7% (p=0.003). Thus, it can be concluded that clopidogrel (75 mg daily) is beneficial, on a background of standard treatment including ASA, in a wide range of acute STEMI patients1 The results of the metoprolol arm of COMMIT are to be presented separately from the clopidogrel results. There is no significant interaction between the two active treatments in the trial. Therefore, all comparisons will be conducted separately (clopidogrel versus placebo and metoprolol versus placebo) Reference 1. Chen ZM et al. ACC 2005. 2 1 7 14 21 28 Jours depuis la randomisation (jusqu’à 28 jours) Chen ZM et al. ACC 2005.

Objectif primaire Mort CV, Infarctus, Arrêt cardiaque Placebo 14 Placebo 12 10 Perindopril 8 6 14% p = 0.0003 RRR: 20% 4 12% 2 10% 1 2 3 4 5 Années Taux annuel d’évènement dans le groupe placebo: 2.4%

Blood pressure SBP: 5 mmHg DBP: 2 mmHg Perindopril 8mg Placebo -1 -1/2 3 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months 70 80 90 100 110 120 130 140 mmHg SBP: 5 mmHg DBP: 2 mmHg Perindopril 8mg Placebo

HOPE, QUIET, EUROPA, PEACE: Primary outcomes 20 Placebo % Patients 14 Placebo 22% Risk reduction RR 0.78 (0.70–0.86) P = 0.001 20% Risk reduction RR 0.80 (0.71–0.91) P = 0.0003 12 15 Ramipril 10 mg 10 8 10 Perindopril 8 mg Four major trials have been conducted in high-risk CAD patients with normal LV function. HOPE demonstrated the benefit of ramipril 10 mg in high-risk stable CAD patients without LV dysfunction or heart failure. The primary outcome (CV death, MI, and stroke) was reduced 15% after 1 year and 22% at the end of the study.1 EUROPA, conducted in lower-risk patients with stable CAD and no heart failure, demonstrated a 20% reduction with perindopril 8 mg in the primary outcome (CV death, MI, and cardiac arrest).2 Thus, HOPE and EUROPA demonstrated comparable benefits with long-term treatment. In contrast, PEACE demonstrated a neutral effect of trandolapril 4 mg on the primary outcome (CV death, MI, and revascularization) in lower-risk patients with stable CAD and no LV dysfunction.3 QUIET was conducted in 1750 patients who had undergone coronary angioplasty or atherectomy at baseline.4 Subjects were randomized to quinapril 20 mg or placebo. This study also demonstrated a neutral effect for the ACE inhibitor studied. Various reasons have been suggested for the difference in outcome—including the low-risk population, the drug or dose used, and notably, the study was underpowered to provide evidence of a reduction in hard outcomes such as MI and CV death.4,5 These issues as they relate to the optimal use of ACE inhibition in high-risk CAD patients without LV dysfunction are discussed in following slides. 6 4 5 PEP: CV death, MI, stroke 2 PEP: CV death, MI, cardiac arrest 1 2 3 4 1 2 3 4 5 Time (years) Time (years) PEACE QUIET 30 50 4% Risk reduction HR 0.96 (0.88–1.06) P = 0.43 4% Risk increase RR 1.04 (0.89–1.22) P = 0.6 % Patients Quinapril 20 mg 25 40 20 Trandolapril 4 mg 30 Placebo 15 20 Placebo 10 10 PEP: CV death, MI, car.arr,revasc. Rehosp for UA PEP: CV death, MI, revascularization 5 1 2 3 4 5 6 1 2 3 Time (years) Time (years) HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-53. PEACE Trial Investigators. N Engl J Med. 2004;351:2058-68. EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8. Pitt B et al. Am J Cardiol. 2001;87:1058-63. 1. HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-153. 2. EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: Randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003;362:782-788. 3. PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med. 2004;351:2058-68. 4. Pitt B, O’Neill B, Feldman R, Ferrari R, Schwartz L, Mudra H, et al, for the QUIET Study Group. The Quinapril Ischemic Event Trial (QUIET): Evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function. Am J Cardiol. 2001;87:1058-1063. 5. Pitt B. ACE inhibitors for patients with vascular disease without left ventricular dysfunction–May they rest in PEACE? N Engl J Med. 2004;351:2115-2117.

IEC et maladie coronaire : quels résultats « durs » ? Etude HOPE ramipril 10 mg n=4645/4652 EUROPA perindopril 8mg n=6110/6108 PEACE trandolapril 4 mg n=4158/4132 Total n=15791/15764 Mort 482/569 OR=0.84 375/420 OR=0.89 299/334 1183/1350 OR=0.86 Mort CV 282/377 OR=0.74 215/249 146/152 OR=0.95 655/791 OR=0.82 p<0.001 Infarctus 459/570 OR=0.80 295/378 OR=0.78 222/220 OR=1.00 1012/1208 AVC 156/226 OR=0.68 98/102 OR=0.96 71/92 OR=0.76 325/420 OR=0.77

Pourquoi une différence entre les études HOPE et PEACE ? HOPE N Engl J Med 2000;342:145 PEACE N Engl J Med 2004; 351:2058

Traitement médical du coronarien (2008) Bêtabloqueurs (dose bêtabloquante) Aspirine (75 mg aspirine ou clopidogrel) Statines (pour abaisser LDL << 1g/L) IEC (ramipril 10 mg / perindopril 8 mg) Contrôle des facteurs de risque