Morphiniques: mécanismes d ’action et utilisation clinique Marcel Chauvin Service d’Anesthésie-Réanimation Hôpital Ambroise Paré (Boulogne)

Classification des morphiniques Morphinomimétiques - Actions dépendantes de la dose

Classification des morphiniques Morphinomimétiques - Actions dépendantes de la dose Morphiniques agonistes antagonistes - Effet plafond - Action antagoniste

Classification des morphiniques Morphinomimétiques - Actions dépendantes de la dose Morphiniques agonistes antagonistes - Effet plafond - Action antagoniste Effets - Analgésie - Dépression resp.

Mécanisme d ’action

Récepteurs morphiniques 1971: mise en évidence par Goldstein et al. 1973: description de la liaison ligand-récepteur spécifique par 3 équipes indépendantes (Pert et Snyder, Simon et al., Terenius et al). 1975: Hughes et al. isolent la Met et la Leu-enképhaline. Plusieurs classifications: Martin et al (1976), Lord et al (1976), Parternak et al (1980). Plus récemment: clonage des récepteurs morphiniques.

Clonage des récepteurs morphiniques 400 AA, 55 à 70 % d ’AA identiques (Evans et al1992, Kieffer et al 1992, Chen et al 1993, Yasude et al 1993) Impossibilité de dissocier l ’analgésie des effets indésirables

Sous types de récepteurs µ MOR-1 Pasternak. Neuropharmacolology 2004;47:312-23.

Sous types de récepteurs morphiniques (µ, d, k) Signification fonctionnelle? Expression différentes des gènes des récepteurs morphiniques selon la région du SNC et dans une même région l’expression des neurones diffère: - les neurones de la cornes dorsales expriment MOR-1 et MOR-1C, mais tandis que MOR-1 est présent en pré et postsynaptique, MOR-1C n’est présent qu’en présynaptique.

Récepteurs morphiniques R µ: morphine Analgésie Dépression resp R : pentazocine Analgésie nalbuphine Antagonisme µ

Localisations des récepteurs morphiniques Spinales: µ >  >  - présynaptiques: couches I et II - postsynaptiques: quantité plus faible Supraspinales Périphériques - associées à l ’inflammation

Morphiniques au niveau médullaire Périphérie Présynaptique: diminution du PA Moelle épinière Postsynaptique: hyperpolarisation Cortex Douleur

Morphinique - Action cellulaire Ca++ - Récepteur morphinique Mor Extracellulaire K+ + + + + + + + + Membrane cellulaire Adenyl cyclase ATP AMPC - _ _ _ _ _ _ _ G Intracellulaire Phosphorylation

Action supraspinale des morphiniques Voies: sérotoninergique cholinergique noradrénergique

Effets des morphinomimétiques Similitudes Analgésie Effets psychomonteurs et psychoaffectifs Effets respiratoires Effets cardiovasculaires Effets digestifs Effets urinaires Effets sur l ’œil Tolérance Dépendance physique / psychique (assuétude)

Analgésie morphinique Intense et constante Dépendante de la dose S ’exerce à l ’égard de tous les types de douleur (excès de nociception ou non) Variabilité inter et intra-individuelle: - inter-individuelle cinétique et dynamique - intra-individuelle niveau de douleur et de vigilance

DPO - Chir ortho - Péthidine _ 0,2 0,8 0,5 Sévère Modérée Nulle CMNE CME 0,2 0,8 0,5 _ 0,2 0,8 0,5 _ Concentration (µg/ml) Austin et al. 1980

Polymorphisme (A118G) des récepteurs morphiniques Lötsch et al. Pharmacogenetics 2002;12:3-9.

Effets sur le SNC Pas d ’amnésie Pas ou peu d ’hypnose Modification de l ’EEG: ¯ fréquence, ­ amplitude (alpha ® théta ® delta) Potentiels évoqués visuels, auditifs et somesthésiques et BIS non modifiés

Effects of opioids on loss of consciousness and BIS * Bis équivalents * * P < 0.05 Lysakowski et al. Br J Anaesth 2001;86:523-7

Awakening effect-site propofol vs. effect-site fentanyl Iwakiri et al. Anesth Analg 2003;96:1651-5.

Effets respiratoires Dépression respiratoire - centrale: commande (fréquence) - périphérique: diminution du volume courant et occlusion des VAS (compensée par l’hypercapnie: Mildh et al. Anesth Analg 2001;93:939-46) Rigidité thoracique (centrale) Dépression de la toux et du soupir Bronchoconstriction

Dépression du contrôle ventilatoire Infraclinique Contrôle Apparaît pour les doses analgésiques les plus faibles Ventilation / min Morphinique P CO2 alvéolaire Belville et Seed 1960

Facteurs de risque d ’apnée morphinique Dose excessive Absence de stimulation nociceptive

Douleur résiduelle et effets respiratoires de la morphine PCA, puis bloc fémoral. Chir du genou Combes et al. Anesth Analg 2000;90:156-60

Douleur résiduelle et effets respiratoires de la morphine Combes et al. Anesth Analg 2000;90:156-60

Facteurs de risque d ’apnée morphinique Dose excessive Absence de stimulation nociceptive Somnolence Agents sédatifs Age Hypovolémie Insuffisant respiratoire ATCD d ’apnée du sommeil

Mophiniques et sommeil Diminution du sommeil paradoxal sous morphiniques Risque de rebond de sommeil paradoxal après l ’arrêt du morphinique avec recrudescence d ’apnée du sommeil.

Morphiniques et dépression respiratoire Index thérapeutique chez le patient en VS = 3 Quels que soient: - la voie d ’administration - le morphinique

Concentration de péthidine (µg/ml) Effets thérapeutiques Effets respiratoires Analgésie légère 0,2 Dépression de la V/CO2 de 25% Analgésie modérée 0,4 Dépression de la V/CO2 de 50% (PCA) 0,6 Analgésie puissante Dépression resp. marquée

Exon 2 manquant dans le gène du récepteur µOR Dahan et al. Anesthesiology 2001;94:824-32.

Exon 2 manquant dans le gène du récepteur µOR Hot-plate test Tail-immersion test Dahan et al. Anesthesiology 2001;94:824-32.

Courbe concentration-effet de la morphine Dahan et al. Anesthesiology 2004;101:1201-9.

Effets cardiovasculaires Bradycardie vagale Diminution de l ’hypertonie sympathique (hypovolémie, HTA …) Histamino-libération dose-dépendante (morphine à partir de 1 mg/kg IV et péthidine) Dépression myocardique (péthidine)

Effets digestifs Nausées et vomissements Diminution du transit intestinal Hypertonie des sphincters (oddi, pylore).

Zone chémoréceptrice (4ème ventricule, CTZ) Antagonistes Ondansétron Prométhazine Dropéridol Atropine Agonistes 5HT3 Histamine Muscarine Dopamine CTZ

Antiemetics during PCA Droperidol Droperidol: IV bolus (0.5-1 mg) effective to TT N/Vo without dose-responsiveness. PCA: 50 µg/ml Lack of evidence for other antiemetics. Tramèr et al. Anesth Analg 1999,88:1354-61.

Neuroleptiques pour traiter les nausées et vomissements des morphiniques Dopéridol IV: 0,5 à 1,5 mg Haldol faible: 10 gouttes X 4 par jour

Effets urinaires Dysuries, rétentions d ’urines: - augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical - diminution de la tonicité des fibres longitudinales Voies péridurales et IT > voies générales Mobilisation

Effets psychodysleptiques Effets psychomoteurs: - agitation - sédation Effets psychoaffectifs: - euphorie, bien-être - dysphorie

Dépendance physique et assuétude (dépendance psychique) = 0 quand les morphiniques sont prescrits dans un but thérapeutique. Mais, surveiller en cas d ’administration de morphiniques au long court pour des pathologies non cancéreuses.

Tolérance ou accoutumance Augmentation des doses pour obtenir le même effet (analgésique, antinociceptif, dépresseur respiratoire…): - chronique - aiguë Tolérance aiguë associée à une hyperalgésie

Tolérance aiguë et hyperalgésie induites par les opiacés Durant la perfusion Alf 23 h après Perfusion Kissin et al. Anesth Analg 2000;91:1483-8.

Effet dose sur l ’hyperalgésie Le cas du fentanyl Effet dose sur l ’hyperalgésie 100 200 300 400 500 600 0 µg/kg J +3 -1 +1 +2 NaCl +5 +4 Pression exercée sur la patte (g) 100 200 300 400 500 600 4 x 20 µg/kg J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 100 200 300 400 500 600 4 x 40 µg/kg J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 4 x 60 µg/kg Fentanyl J +3 -1 +1 +2 +5 +4 minutes -120 120 240 Temps 360 jours 480 Pression exercée sur la patte (g) 100 200 300 400 500 600 4 x 80 µg/kg J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 minutes -120 120 240 Temps 360 jours 480 100 200 300 400 500 600 4 x 100 µg/kg minutes -120 120 240 Temps 360 J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 jours 480 100 200 300 400 500 600 Célèrier et al. Anesthesiology 2000;92:465-72.

Hyperalgésie et tolérance Laulin et al. Anesth Analg 2002;94:1263-9

Hyperalgésie et tolérance Laulin et al. Anesth Analg 2002;94:1263-9

Hyperalgésie et tolérance Laulin et al. Anesth Analg 2002;94:1263-9

Hyperalgésie/allodynie Systèmes facilitateurs + -------------------- PKC * Lésion nerveuse * Inflammation * Chirurgie Glutamate R-NMDA Ca2+ Hyperalgésie/allodynie Systèmes facilitateurs Effet de longue durée Opioïde + Rµ + Rµ OP3 Systèmes inhibiteurs - -------------------- Nociception Analgésie Résultante Effet de courte durée

Hyperalgésie/allodynie Systèmes facilitateurs + -------------------- PKC * Lésion nerveuse * Inflammation * Chirurgie Glutamate R-NMDA Ca2+ Hyperalgésie/allodynie Systèmes facilitateurs Effet de longue durée Opioïde + Rµ + Rµ OP3 Systèmes inhibiteurs - -------------------- Nociception Intérêt des antagonistes NMDA associés au opiacés Analgésie Résultante Effet de courte durée

Morphinomimétiques - Différences Cinétique et puissance d ’action Pharmacocinétique Métabolisme

Facteurs conditionnant la cinétique et la puissance d ’action Cinétique d ’action - Délai: temps d ’équilibration au niveau du site d ’action ® Index de diffusion tissulaire - Durée d ’action: demi-vie contextuelle (« context-sensitive half-time ») Puissance d ’action - affinités aux récepteurs µ

Index de diffusion tissulaire

Diffusion au travers de la BHE F Fix protéines FL ionisée Facteurs - PM - Fix protéines - pKa - Liposolubilité FL non ionisée

Fraction diffusible

Index de diffusion

Morphine Conc LCR Plasma Temps Hug et Murphy, 1979

Fentanyl Conc Plasma LCR Temps Hug et Murphy, 1979

Délai d’action des morphiniques % Conc max. au site d’action Temps après le bolus (min) 2 4 6 8 10 20 40 60 80 100 sufentanil rémifentanil alfentanil fentanyl Shafer et al. Anesthesiology 1991. Minto et al. Anesthesiology 1997.

Opioid induction times * P < 0.05 vs. Morphine # P < 0.05 vs. Fentanyl * # * Sanford et al. Anesth Analg 1986;65:259-66.

Demi-vie contextuelle 30 60 90 120 240 360 480 600 Temps de demi-décroissance (min) Durée d’administration (min) Hugues et al. Anesthesiology 1992. Bailey JM. Anesth Analg 1997. fentanyl alfentanil sufentanil rémifentanil sévoflurane

Paramètres pharmacocinétiques Egan et al. Anesthesiology 1996;84:821-33.

Apnées secondaires Par accumulation (+ recirculations): - fentanyl à partir de 5 µg/kg - sufentanil à partir de 0,5 µg/kg Par retard d ’élimination: - alfentanil à partir de 40 µg/kg

Métabolisme du fentanyl et dérivés Métabolisme hépatique (cytochrome P 450 3A4): - fentanyl - sufentanil Rôle du Vd SS+++ - alfentanil Estérases tissulaires et sanguines non spécifiques: - rémifentanil

Métabolisme hépatique du fentanyl et dérivés Extraction hépatique: - 0,7 pour le fentanyl et le sufentanil - 0,3 pour l ’alfentanil La décroissance plasmatique de l ’alfentanil est plus dépendante du métabolisme hépatique que celles du fentanyl et du sufentanil: - importances respectives des processus de distribution et d ’élimination.

Facteurs diminuant la Cl de l ’ALF Cirrhose Age > 70 ans Insuffisance cardiaque Chirurgie abdominale Cimétidine Erythromycine Théophyline -bloquants

Métabolisme des morphiniques

Elimination rénale des métabolites Risque d ’accumulation des métabolites actifs: pour la morphine, accumulation du métabolite 6 GC. Conséquences pour la morphine: adapter les doses chez l ’insuffisant rénal (IR) et contre-indiquer son administration en cas d ’IR sévère. Pas d ’adaptation des doses de fentanyl en cas d ’IR car les métabolites sont inactifs.

Elimination rénale des métabolites Risque d ’accumulation des métabolites actifs: pour la morphine, accumulation du métabolite 6 GC. Conséquences pour la morphine: adapter les doses chez l ’insuffisant rénal (IR) et contre-indiquer son administration en cas d ’IR sévère. Pas d ’adaptation des doses de fentanyl en cas d ’IR car les métabolites sont inactifs. Le problème de la morphine n ’est pas l ’insuffisance hépatique, c ’est l ’insuffisance rénale

Affinité pour les récepteurs µ Déterminante de la puissance d ’action = dose

Affinité versus dose efficace Suf Fen : 10 Mor : 50-100 Peth : 10 Dose

Pharmacocinétique de la voie sous-cutanée Variation inter et intra-individuelle de la résorption pour tous les morphiniques Plus le morphinique est liposoluble et plus le délai d ’action est court: - pour la morphine, pic d ’action à 1 heure.

Pharmacocinétique de la voie orale Biodisponibilité de la morphine orale de 25% Mais le métabolite 6 GC intervient dans l ’action de la morphine orale D ’où la nécessité de ne multiplier que par 2 la doses de morphine parentérale pour connaître la dose équivalente par voie PO.

Morphine per os Morphine à libération immédiate: toutes les 4 h. Morphine à libération prolongée

Morphine retard Moscontin ® ou Skénan ®: - toutes les 12 heures - 10, 30, 60, 100, 200 mg Kapanol ®: - toutes les 24 heures - 20, 50 mg

Patch de fentanyl (Durogésic®) 25, 50, 75, 100 µg:h Durée d ’application: 3 jours Résorption lente: plateau à 12 heures Décroissance lente: T1/2 de résorption-diffusion de 20 h

Morphiniques par voie périmédullaire

Dose efficace vs. liposolublité Dose S/C Dose péri Morphine 100 Péthidine Fentanyl Sufentanil 1 Liposolubilité Van Den Hoogen and Colpaert. Anesthesiology; 1987

Sufentanil - PCA IV versus PCEA Menigaux et al. Anesth Analg 2001,93:472-6.

Voie péridurale - Voies de diffusion des morphiniques Cornes postérieures Artères spinales Morphiniques dans l ’espace péridurale Veines péridurales Circulation générale Cerveau LCR Cerveau Fixations non spécifiques Graisses péridurales

Durée d ’action = pharmacocinétique dans le LCR Morphine: 3 mg dans l ’espace péridural ou 0,2 mg dans le LCR  durée d ’analgésie de 12 à 24 h. Raisons: concentration très élevées dans le LCR car faible distribution Fentanyl et autres morphiniques liposolubles: inverse

PCEA Bupivacaine 0,125 % ou ropivacaine 0,2% Morphine 0,025 mg/ml Débit de base: 3-5 ml.h-1 Bolus: 3 ml Période réfractaire: 20 min.

Morphiniques agonistes antagonistes Pentazocine (Fortal®) Nalbuphine (Nubain®) Buprénorphine (Temgésic®) Limites: - effet plafond - effet antagoniste - effets indésirables

Morphiniques agonistes antagonistes

Effet plafond Effet plafond sur l ’analgésie et la dépression respiratoire: - nalbuphine 20 mg = 10 mg de morphine Pas de dépression respiratoire sauf si facteurs de risque - buprénorphine > 0,3 mg = > 10 mg de morphine Apnée non antagonisable par la naloxone

Autres effets agonistes de la nalbuphine

Autres effets agonistes de la buprénorphine vs. morphine

Conclusion Peropératoire = fentanyl et dérivés - peu d ’hypnose - pas d ’amnésie - effet antinociceptif Postopératoire = morphine - place limitée des agonistes antagonistes Dans tous les cas titrer la dose - variabilité interindividuelle

- Anesthésiques locaux Diminution de la MAC - Vieillissement Hypothermie Morphiniques BZD, barbituriques Antagonistes NMDA - Anesthésiques locaux

Augmentation de la MAC - Hyperthermie Alcoolisme

- Equilibre acidobasique - Hypertension artérielle - Anémie modérée Pas d’effet sur la MAC Durée d’anesthésie Sexe - Equilibre acidobasique - Hypertension artérielle - Anémie modérée