PHARMACOLOGIE DES MEDICAMENTS DE LA DOULEUR Introduction Alain Leon Département Anesthésie Réanimation, Reims DU Douleurs 2004 - 2005

Antalgiques ou Analgésiques « Médicaments capables de diminuer ou d’abolir la perception des sensations douloureuses sans entrainer la perte de conscience » Lechat Hétérogénéité de la classe Mécanismes d’action différents, centraux ou périphériques Conditions d’utilisation différentes : grand public à consommation à usage réservé Effets indésirables

Principes Généraux Donner le bénéfice du doute au malade et croire ce qu’il dit, faire un test thérapeutique s’il le faut Le premier traitement est celui de la cause Privilégier la voie orale Ne pas prescrire d’antalgiques « à la demande » mais une administration régulière Réévaluer l’efficacité thérapeutique et adapter les posologies

Règles élémentaires de prescription Utiliser le produit adapté au type de douleur et à son intensité Respecter une hiérarchie dans la prescription des antalgiques en choisissant en 1ère intention le moins toxique Utiliser une voie d’administration appropriée à l’état du patient en privilégiant la voie orale sauf si urgence Administrer les antalgiques à intervalles réguliers Connaître la pharmacologie des produits : intervalle entre chaque prise, dose minimale efficace, dose plafond Prévenir et corriger les effets secondaires Eviter les associations médicamenteuses néfastes Envisager toutes les méthodes thérapeutiques : médicaments, rééducation, chirurgie Ré-évaluer régulièrement l’efficacité du traitement et proposer une adaptation individuelle

DENOMINATION Antalgique, Analgésique ? Antalgique : « qui peut atténuer la douleur » ; geste thérapeutique susceptible de réduire une sensation désagréable Analgésique : « qui produit de l’analgésie, qui rend insensible à la douleur » ; préexistence de la douleur pas nécessairement impliquée

CLASSIFICATION Centraux / Périphériques : morphine à la périphérie, effets centraux des AINS Morphiniques / Non morphiniques : Efficacité non prise en compte Hétérogénéité des non morphiniques Forts / Faibles : Hétérogénéité des groupes Co-antalgiques

« Réponse maximale provoquée par l’administration d’un agent actif » Notion d’Efficacité Force d’un complexe médicament-récepteur à provoquer la réponse d’un tissu Caractéristiques du tissu (nombre de récepteurs…) Caractéristiques du complexe Définie par l’activité intrinsèque  Agoniste :  = 1 Agoniste partiel : 0 <  < 1 Antagoniste :  = 0 « Réponse maximale provoquée par l’administration d’un agent actif »

Notion de Puissance Liée à la dose nécessaire pour obtenir un effet (équianalgésie) Caractéristiques pharmacocinétiques (lipophilie : fentanyl, buprénorphine) Affinité pour le site d’action (buprénorphine plus affine pour les récepteurs µ que la morphine) Définie par la Dose Efficace 50 (ED 50), dose qui induit 50% de l’effet maximal du médicament), utile pour étudier l’efficacité de la rotation des morphiniques

NOTION D'EFFICACITE ET DE PUISSANCE EFFET ANTALGIQUE MORPHINE MORPHINE : Efficacité supérieure Puissance moindre BUPRENORPHINE : Efficacité moindre Puissance supérieure BUPRENORPHINE DE50 DE50 DOSES

AGONISTE PARTIEL PLUS AGONISTE TOTAL + EFFET ANTALGIQUE =2 10 =1 9 REDUCTION DES EFFETS DE L'AGONISTE TOTAL 8 7 =1 6 5 4 3 2 =1 1 =1 =0.25 DOSES

Traitement des Douleurs Nociceptives DU Douleurs 2004 - 2005

Echelle thérapeutique de l’O. M Echelle thérapeutique de l’O.M.S pour le traitement des douleurs par excès de nociception, 1986 Opioïdes pour douleurs modérées à fortes non opioïdes coantalgiques Opioïdes pour douleurs faibles à modérées non opioïdes coantalgiques Niveau 3 Antalgiques non opioïdes pour douleurs faibles  coantalgiques Niveau 2 Si la douleur persiste Niveau 1

Thérapeutique et échelle de l’O.M.S Niveau 1 Paracétamol, acide acétylsalicylique, AINS à dose antalgique… Niveau 2 Codéine, dihydrocodéine, tramadol, nalbuphine… Niveau 3 Morphine, autres opioïdes : hydromorphone, fentanyl, oxycodone, buprénorphine

Les antalgiques de niveau 1 Les antalgiques antipyrétiques Les antalgiques purs Les AINS (qs) DU Douleurs 2004 - 2005

Les antalgiques antipyrétiques Le paracétamol (I) Mode d’action Central et inhibition synthèse prostaglandines Délai d’action < 2 heures Demi-vie d’action 4 heures Dose maximale 4 à 6 grammes par jour (AMM : 4g/j) Dose minimale efficace 500 mg / prise Principaux effets secondaires Hépato-toxicité rare en-dessous de 6 g, toxicité si insuffisance hépatique, alcoolique ou utilisation prolongée Forme injectable (IM, IV) Propacétamol (PRO-DAFALGAN ), pro-drogue et paracétamol (PERFALGAN )

Les antalgiques antipyrétiques Le paracétamol en association (II) Acide acétylsalicylique SALIPRAN  Dextropropoxyphène 25 à 65 mg DI-ANTALVIC , PROPOFAN  Codéine 20 à 30mg ALGISEDAL , DAFALGAN CODEINE , EFFERALGAN CODEINE, CODOLIPRANE VEGADEINE  Noramidopyrine SALGYDAL 

Les antalgiques antipyrétiques Le paracétamol injectable PERFALGAN(III) Par voie I.V, les concentrations plasmatiques sont supérieures aux concentrations obtenues par voie orale Le paracétamol injectable 1 g est bio-équivalent au propacétamol 2 g, pro-drogue Accroissement dose-dépendant et sans effet plafond de l’intensité et de la durée de l’analgésie du paracétamol I.V

Les antalgiques antipyrétiques Métabolisme du paracétamol et intoxication (IV) Systèmes enzymatiques hépatiques microsomiaux aboutissant à la formation de la N-acétyl-parabenzoquinone-imine Neutralisation par conjugaison avec le glutathion hépatocytaire donneur de radicaux thiols Stocks de glutathion pour neutraliser 10 à 15 grammes chez l’adulte, 100mg/kg chez l’enfant Nécrose hépatique aiguë potentiellement mortelle (déficit ou inducteurs, temps de Quick, plusieurs jours) Intoxication : Mucomyst, 140mg/kg, puis 70mg/kg/4 heures, 72heures ou Fluimicil IV Conditionnement < 8 grammes / boîte

Les antalgiques antipyrétiques La noramidopyrine Mode d’action Pyrazolone, mode d’action proche du paracétamol Délai d’action < 2 heures Demi-vie d’action 6 heures, 3 à 4 prises Dose maximale 750 mg à 3 grammes par jour Dose minimale efficace 750 mg / prise Principaux effets secondaires Réactions immunoallergiques graves et imprévisibles, agranulocytoses Formes : Cp, suppo, IM et IV AVAFORTAN  (camyfoline), OPTALIDON  (cafeine), SALGYDAL , VISCERALGINE FORTE (tiémonium)

Les antalgiques purs La floctafénine IDARAC  Le néfopam ACUPAN  dérivé de l’amino4quinoléine réservé à l’adulte non antipyrétique, non anti-inflammatoire 4 cp/j, déconseillé au long cours Accidents d’hypersensibilité+++ Le néfopam ACUPAN  action centrale mal connue, sérotoninergique inhibiteur de la recapture des monoamines, supra-spinal et spinal voie parentérale exclusive 3 à 4 ampoules / j Effets anti-cholinergiques

Les Antalgiques de Niveau 2 Codéine Tramadol DU Douleurs 2004 - 2005

Dextropoxyphène Analgésique opiacé dérivé de la méthadone, peu toxicomanogène Délai d’action, 90 minutes ; durée d’action 4 heures Seul ou en associations : paracétamol, caféine, aspirine (ANTALVIC , DI-ANTALVIC ) Effets indésirables : réactions cutanées allergiques, myosis, hépatites cholestatiques, rectites, interactions avec la carbamazépine Surdosage : tableau d’intoxication morphinique Posologie : 1 à 2 gélules 3 fois par jour

Codéine Alcaloïde de l’opium, anti-tussif, anti-diarrhéique Effet antalgique 5 à 6 fois plus faible que la morphine Délai d’action, 30 minutes, durée d’action environ 5 heures Métabolisme hépatique, élimination urinaire Seul sous la forme d’un dérivé, la dihydrocodéine : DICODIN  d’une durée d’action de 12 heures; ou en association avec le paracétamol ou à l’aspirine (COMPRALGYL ) Effets secondaires : constipation, nausées et vomissements, allergies, bronchospame, dépendance, toxicomanie et surdosage

Chlorhydrate de Tramadol Mélange racémique d’un énantiomère, + à forte affinité pour les récepteurs µ et inhibiteur de la recapture de la sérotonine, - inhibiteur de la recapture de la sérotonine et monoaminergique (opioïde like) Effet antalgique 4 fois moins puissant que la morphine Délai d’action, 30 minutes, durée d’action environ 6 heures Comprimés à libération immédiate : CONTRAMAL , TOPALGIC  50 mg, ou libération prolongée (12 heures): CONTRAMAL , TOPALGIC , 100 à 200 mg ZAMUDOL, 50 mg Effets secondaires : constipation, nausées et vomissements (20%) Nécessité d’augmenter progressivement les doses chez le sujet âgé.

Prévention des Effets Indésirables Antinauséeux (halopéridol, chlorpromazine, métoclopramide, setrons) Laxatifs osmotiques ou stimulants

Les Antalgiques de Niveau 3 Morphine Buprénorphine Hydromorphone Péthidine Fentanyl transdermique Oxycodone Méthadone DU Douleurs 2004 - 2005

Conversion Equianalgésique des Opiaces Opiacés Traitement antérieur Posologie correspondant à 60 mg de sulfate de morphine (MOSCONTIN, SKENAN LP) Opioïdes Agonistes purs Morphine PO, IM Hydromorphone (SOPHIDONE LP) PO Péthidine (DOLOSAL) IM 60 mg, 20 mg 8 mg 150 mg Agoniste partiel Buprénorphine (TEMGESIC) IM, PO 0,9 mg, 1,6 mg Agonistes Antagonistes Nalbuphine (NUBAIN) IM Pentazocine (FORTAL) PO, IM 20mg 360 mg, 120 mg Opioïdes faibles Dextropropoxyphène Codéine Tramadol 600 mg 400 mg 240 mg

Particularités chez le Sujet Agé Aspects digestifs : respecter la galénique (Moscontin  cp, qu’on ne peut écraser, Skénan  gel. qu’on peut ouvrir) Modifications pharmacocinétiques (augmentation du volume de distribution des médicaments liposolubles et risque d’accumulation, diminution pour les médicaments hydrosolubles avec risque d’effet brutal, fonction rénale Cl créatinine = [(140-Age) x Poids] / créatinine (mmol/L), (X 1,25 homme) Modifications pharmacodynamiques : sensibilité récepteurs Interactions médicamenteuses (poly-médication)

Le Traitement est-il un échec ? Le bon antalgique pour le bon niveau OMS ? Bonne posologie ? Intervalles adéquats entre les prises ? Bons traitements adjuvants ? Traitement d’une douleur neurologique ou psychogène ? Bonne observance ? Bonne prise en charge relationnelle ?

Quand passer des antalgiques du niveau 1 à ceux du niveau 2 de l’OMS ? Lorsque la douleur le justifie par son intensité ou qu’elle résiste aux posologie usuelles Sous réserve d’un bon usage des médicaments

Si agoniste-antagoniste : wash out de quelques heures Substitution des antalgiques des niveaux 1 et 2 par la morphine dans le traitement des douleurs d’origine cancéreuses La morphine est indiquée lorsque les antalgiques de niveau 1 et 2 ne suffisent plus La substitution se fait en suivant la table de conversion équianalgésique Codéine, mg X 0,15 = Morphine, mg ( X 25%) Titration : Sulfate de morphine (SEVREDOL ) ou chlorhydrate de morphine, 10, puis 20 mg/4heures ; puis la dose répartieen 2 prises journalières (MOSCONTIN ) Si agoniste-antagoniste : wash out de quelques heures

Définition de la Bonne Posologie Dose optimale est définie par la dose la plus faible, à priori la mieux tolérée, susceptible de donner l’effet antalgique recherché La meilleure posologie est personnalisée, en privilégiant l’administration du soir La posologie idéale serait définie par le rapport risque/bénéfice le mieux adapté au malade X à l’instant T

Traitement des Douleurs Neurogènes Antidépresseurs tricycliques Neuroleptiques Anticonvulsivants Antiparkinsoniens Antimigraineux

Traitements Adjuvants Corticoïdes Diphosphonates Antispasmodiques Myorelaxants Co-analgésiques…

Conclusions Nombreux principes actifs, nombreux médicaments Mais Besoins de mieux comprendre les mécanismes d’action pour mieux prescrire et Besoins de molécules nouvelles