Thérapies ciblées Concept, mécanisme d’action, perspectives Pr. Jean-Louis Merlin CAV, Nancy

Oncogenèse moléculaire • Le développement d’une tumeur est issu d’une succession d’anomalies génétiques d’un tissu • Génome du patient / Génétique constitutionnelle Oncogénétique = prédisposition • Génome de la tumeur / génétique somatique Génétique moléculaire = oncogenèse • La tumeur a un génome original

Cancer et signalisation cellulaire MAPK PI3K AKT La signalisation cellulaire régule la vie, la mort et le fonctionnement des cellules. Elle contribue au maintien de l’homéostasie Depuis la découverte des oncogènes, le cancer apparaît lié à la dérégulation de la signalisation cellulaire

La signalisation cellulaire, c’est complexe…

Mais on peut simplifier… Hanahan & Weinberg, 2010

Caractéristiques moléculaires du cancer Prolifération soutenue (oncogènes) Moins de frein à la prolifération (gènes suppresseurs) Potentiel invasif et métastatique Résistance à la mort cellulaire Induction d’angiogenèse Pouvoir de réplication illimité Hanahan & Weinberg, 2000

Mais il n’y a pas que des cellules cancéreuses dans une tumeur … Hanahan & Weinberg, 2010

Alors ça se complique encore… Nouvelles caractéristiques Dérégulation métabolique Echappement immunitaire Inflammation oncogénique Instabilité génomique et mutations Eléments favorisants D’après Hanahan & Weinberg, 2010

De la connaissance naissent des thérapies ciblées… Hanahan & Weinberg, 2010

Les thérapies ciblées monoclonaux ‘mab’ ‘inib’ Anticorps Inhibiteurs de Kinase récepteur MEMBRANE ‘inib’ K K Blocage de la transduction du signal Noyau

L’arsenal disponible Cetuximab Pertuzumab Gefitinib Erlotinib Trastuzumab Cetuximab Panitumumab Pertuzumab Gefitinib Erlotinib Lapatinib D’après Oudard, 2012

Thérapie ciblée et diagnostic moléculaire La tumeur possède un génome original L’identification d’altérations moléculaires dans les tumeurs permet de sélectionner des agents thérapeutiques - ciblant spécifiquement ces altérations - susceptibles d’exercer une meilleure activité Exemples Translocation BCR-ABL dans les LMC Mutations KIT dans les GIST Amplification HER2 dans les cancers du sein Mutations KRAS dans cancers du côlon Mutations EGFR dans les cancers du poumon Mutation BRAF dans les mélanomes …/…

Diagnostic moléculaire requis en 2012 Biomarqueur Mutations KRAS (codons 12 et 13) Mutation EGFR Fusion EML4-ALK Mutation BRAF V600E Fusion BCR-ABL Mutation cKIT Amplification HER2 Molécule Cetuximab, Panitumumab Gefitinib, Erlotinib Crizotinib Vemurafenib Imatinib, Nilotinib, Dasatinib Imatinib Trastuzumab, Lapatinib Indication Cancer colorectal Cancer du poumon Mélanome LMC et LAL Ph+ GIST Cancer du sein

Exemple des thérapies ciblées tyrosine kinase Erlotinib Gefitinib MEMBRANE K K Inhibiteurs de kinase Vemurafenib Noyau

Diagnostic moléculaire

Mutation EGFR et gefitinib

Mutation EGFR et réponse gefitinib Etude IPASS Phase 3 randomisée NSCLC 1ere ligne méta gefitinib vs carboPt-paclitaxel 1217 Patients non ou ex-léger fumeurs porteurs d’adénocarcinomes origine est-asiatique (Chine, Indonesie, Japon, Malaisie, Philippines, Singapour, Taiwan, Thailande) Mutations EGFR analysées chez 437 patients (35.9%) 261 (59.7%) EGFR mutés. EGFR mutés EGFR non mutés Mok et al, NEJM, 2009

Diagnostic moléculaire

Ras K K Raf Grb2 Shc PTEN Akt Sos PI3K MEK1/2 NF-κβ mTOR FKHR GSK-3 Bad

KRAS et anti-EGFR CRC métastatique

Diagnostic moléculaire

Mutation BRAF et Vemurafenib

Le génotypage tumoral est obligatoire (EMEA) pour la prescription des thérapies ciblées* *hors antiangiogéniques Analyse en IHC ou FISH (amplification, translocation) coupes de tissus fixés en paraffine Analyse de biologie moléculaire (mutations) extraction d’ADN de tissus en paraffine Sur tumeurs solides, nécessite une validation du tissu analysé (pathologiste) biopsies, résections Nécessite une infrastructure de laboratoire efficiente (délai maxi = 2 semaines) « Bio-Pathologie moléculaire »

Plateformes de génétique moléculaire INCa Issues du Plan Cancer I Labélisées par l’INCa en 2006 Structures Régionales regroupant laboratoires de Génétique laboratoires d’Anatomie pathologique laboratoires de Biologie moléculaire tumorale Créées pour donner accès, à tous les patients, à un diagnostic moléculaire innovant utile à une meilleure prise en charge thérapeutique

28 plateformes en France

Organisation pratique 2 - Pathologiste Sélection du 1 - Oncologue Prescription specimen et expédition 3 - Plateforme de génotypage Analyse de l’ADN tumoral

Résumé En cancérologie, la prescription des thérapies ciblées doit être basée sur la recherche de marqueurs moléculaires diagnostiques prédictifs de réponse Intérêt pour le patient : éviter un traitement inutile Intérêt économique : réduire les coûts des thérapies ciblées

Diagnostic histopathologique identique

Diagnostic histopathologique identique Génétique tumorale différente

Traitement alternatif Traitement standard

Thérapies ciblées Concept, Mécanismes d’action, Perspectives Pr Jean-Louis Merlin Centre Alexis Vautrin Unité de Biologie des Tumeurs Dépt de Pathologie et Biologie des Tumeurs EA4421 SiGReTO Université de Lorraine Nancy, France jl.merlin@nancy.unicancer.fr www.alexisvautrin.fr