Transfert de Connaissances

Transfert de connaissances principes de base Plus efficace si les initiatives sont entrepris localement au lieu de centralisé Champions locaux plus crédibles que présentateur d’ailleurs « St-Elsewhere ». Résultats locaux, identification et résolution des problèmes locaux plus pertinents que ceux de « St- Elsewhere ». Transdisciplinarité est cruciale

Objectif de AMI-IC Faciliter l’implémentation des traitements innovateurs de IC. Faciliter le travail transdisciplinaire de IC. Faciliter les échanges entre les centres AMI-IC et leurs centres référents.

Centres participants Centre coordonateur: CUSM Beauce Cité de la Santé de Laval Chicoutimi Hôtel-Dieu de Québec St-Jérôme Ste-Eustache St-Mary Thetford Mines Trois Rivières

Budget pour chaque centre Actions Per Centre Réunion de transfert de connaissance avec collègues et résidents (x2) $2,000 Réunion de transfert de connaissance avec médecins/cliniques référents (x2) Assistance pour modification des algorithms, prescription standardisée…. $3,000 Support aux patients Total $9,000

Contenu de chaque réunion de transfert de connaissance Obligatoire Revue des recommandations insuffisance cardiaque (IC) Canadiennes 2015. Présentation des diapos et outils des traitements innovateurs IC. Optional Revue des recommandations IC Américaines et Européennes 2016.

Traitement innovateur pour l’insuffisance cardiaque

Défaillance cardiaque au Québec 12,000 hospitalisations en 2003 2.5% de tous les hospitalisations 12% de tous les CV hospitalisations Durée médiane d’hospitalisation : 7 jours Institut de Santé Publique du Québec, Daigle et al. 2006

Terminologie ENTRESTOMC = LCZ696= Combinaison de Sacubutril & Valsartan LCZ696 (médicament étudié dans PARADIGME-HF) Combinaison de Sacubutril & Valsartan Sacubutril = Inhibiteur de Néprilysine (NEP) Valsartan = Bloqueur de récepteur d’angiotensin-1 (ARA) ARNI: (terme anglophone): combinaison of ARB+inhibiteur de Néprilysine

Mécanisme d’action d’ENTRESTOMC ENTRESTOMC: Sacubutril (inhibiteur du NEP) combiné avec Valsartan Lésion Réactions bénéfiques Réactions pathologique Peptides natriurétiques Angiotensine II Dégradés par Néprilysine (NEP) Sacubutril dégrade NEP Récepteur AT1 Symptômes de l’IC / Évolution Vasodilatation tension artérielle tonus sympathique taux d’aldostérone Natriurèse Diurèse Effets antifibrotiques Vasoconstriction  tension artérielle  tonus sympathique  aldostérone  sodium Fibrose Heart failure is a state of neurohormonal imbalance the renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) is activated in response to reduced cardiac output and natriuretic peptides (NPs) are secreted in response to cardiac stress as filling pressures rise. As HF advances, there is down-regulation of natriuretic peptide receptors (NPRs) and further activation of the RAAS, leading to the RAAS becoming the predominant neurohormonal system. As a result, the beneficial effects of the activated NP system are outweighed by the detrimental effects associated with long-term over-activation of the RAAS. Les systèmes rénine-angiotensine-aldostérone (S.R.A.A.) et des peptides natriurétiques (PN) sont des mécanismes de contre-régulation dans le cas de l’IC. Au fil de l’évolution de l’IC, la régulation négative des récepteurs de PN et l’activation du S.R.A.A. atténuent tout bienfait relatif aux PN, entraînant par conséquent un déséquilibre de nature neuro-hormonale Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; Schrier et al. Kidney Int 2000;57:1418–25 Nathisuwan, Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42. 14MDL187F

Étude PARADIGM-HF 14MDL187F McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73; McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817–25; McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004. 14MDL187F

PARADIGM-HF : Objectifs principal et secondaires Réduction du délai avant décès CV ou d’une hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Secondaires Amélioration de la qualité de vie Délai de la mortalité toutes causes Délai de l’émergence d’une fibrillation auriculaire Délai dans le déclin de la fonction rénale 1.McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73 ; 2.McMurray et al. Lancet 2003;362:767–77; 3. Swedberg et al. Lancet 2010;376:875–88; 4. Zannad et al. N Engl J Med 2011;364:11–2; 5. Cowie et al. Improving care for patients with acute heart failure. Oxford Health policy Forum 2014; 6.Hunt et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:e1–90; 7.Yancy et al. Circulation 2013;128:e240–327; 8.Rodriguez-Artalejo et al. Rev Esp Cardiol 2004;57:163–70; 9.Dunlay et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4:68–75. 14MDL187F

Critères d’inclusion Insuffisance cardiaque (IC) chronique - NYHA II-IV & FEVG ≤ 40 %* BNP (ou NT-proBNP) ≥ 150 (ou ≥600 pg/mL), ou ≥ 100 (ou ≥ 400 pg/mL) et une hospitalisation pour insuffisance cardiaque <12 mois. IECA ou un ARA stable ≥ 4 semaines et β-bloqueur. Si antagoniste d’aldostérone (dose stable pour ≥ 4 semaines). * Le critère d’admissibilité relatif à la fraction d’éjection est passé à ≤ 35 % après un amendement au protocole # Dose équivalente à une dose d’énalapril ≥ 10 mg/jour McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73 14MDL187F

Répartition aléatoire Méthodologie Répartition aléatoire n = 8442 Période de traitement à double insu 2 semaines 1-2 semaines 2-4 semaines Période de titration ENTRESTOMC 97.2 /102.8 mg BID‡ Énalapril 10 mg  BID.* ENTRESTOMC 48.6 /51.4 mg BID.‡ ENTRESTOMC 97.2 /102.8 mg BID.‡ Énalapril 10 mg BID§ PARADIGM-HF: study design The effect of LCZ696 on heart failure (HF) outcomes was assessed in the ’Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure’ (PARADIGM-HF) study in patients with chronic HF (New York Heart Association [NYHA] II–IV) with reduced ejection fraction (HFrEF) (left ventricular ejection fraction [LVEF] ≤40%, lowered to ≤35% in a protocol amendment) and elevated N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) or B-type natriuretic peptide (BNP) levels. Patients entered a single-blind run-in period where they received enalapril 10 mg twice daily (BID) for 2 weeks or, for those patients currently treated with angiotensin receptor blockers (ARBs) or lower doses of angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEIs), received enalapril 5 mg BID for 1–2 weeks followed by enalapril 10 mg BID. After receiving enalapril 10 mg for 2 weeks, patients received LCZ696 100 mg BID, which was up-titrated after 1–2 weeks to LCZ696 200 mg BID for 2–4 weeks. Patients who tolerated both enalapril 10 mg BID and LCZ696 200 mg BID for at least 2 weeks were then randomized to double- blind treatment with either LCZ696 200 mg BID or enalapril 10 mg BID in addition to optimal therapy for chronic HF. The primary outcome was CV death or HF hospitalization and was event driven (2,410 patients with primary events). The study was event-driven and was initially planned to complete when 2,410 patients achieved the primary composite endpoint of cardiovascular (CV) death or hospitalization for HF (expected to be approximately 34 months). Abbreviations ACEI=angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB=angiotensin receptor blocker; ARNI=angiotensin receptor neprilysin inhibitor; BID=twice daily; BNP=B-type natriuretic peptide; CV=cardiovascular; HF=heart failure; HFrEF=heart failure with reduced ejection fraction; LVEF=left ventricular ejection fraction; NYHA=New York Heart Association; NT-proBNP=N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; PARADIGM-HF=Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure; TDD=total daily dose References McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:106273.  McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:81725.  Suivi médian de 27 mois 14MDL187F

PARADIGM-HF : Répartition des patients 10 513 patients «run-in» avec ENALAPRIL 9419 patient «run-in» avec ENTRESTOMC 8442 randomisés à double insu 4187 ENTRESTOMC 4212 ENALAPRIL McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004 14MDL187F

Caractéristiques initiales des patients ENTRESTOMC (n = 4187) Énalapril (n = 4212) Âge (années) 63,8 ± 11,5 63,8 ± 11,3 Femmes, n (%) 879 (21,0) 953 (22,6) Maladie coronarienne, n (%) 2506 (59,9) 2530 (60,1) Fraction d’éjection ventriculaire gauche, % 29,6 ± 6,1 29,4 ± 6,3 Classe fonctionnelle de la NYHA, n (%) II III 2998 (71,6) 969 (23,1) 2921 (69,3) 1049 (24,9) TAS, mmHg 122 ± 15 121 ± 15 Fréquence cardiaque, battements/min 72 ± 12 73 ± 12 NT-pro-BNP, pg/mL (écart interquartile) 1631 (885–3154) 1594 (886–3305) BNP, pg/mL (écart interquartile) 255 (155–474) 251 (153–465) Diabète, n (%) 1451 (34,7) 1456 (34,6) Médicaments, n (%) Diurétiques 3363 (80,3) 3375 (80,1) Digitalis 1223 (29,2) 1316 (31,2) β-bloquants 3899 (93,1) 3912 (92,9) Antagonistes du récepteur de minéralocorticoïde 2271 (54,2) 2400 (57,0) Défibrillateur cardiaque 623 (14,9) 620 (14,7) Resynchronisation cardiaque (TRC) 292 (7,0) 282 (6,7) * Moyenne ± écart type, à moins d’un avis contraire McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004 14MDL187F

Paramètre d’évaluation principal Résultat, n % ENTRESTOMC (n = 4187) Énalapril (n = 4212) Rapport des risques instantanés* (IC à 95 %) Valeur de p‡ Paramètre d’évaluation principal composite Décès CV ou hospitalisation pour IC 914 (21,8) 1117 (26,5) 0,80 (0,73–0,87) < 0,001 Décès CV 558 (13,3) 693 (16,5) 0,80 (0,71–0,89) Hospitalisation pour IC 537 (12,8) 658 (15,6) 0,79 (0,71–0,89) * McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004 14MDL187F

Décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque 1,0 0,6 0,4 0,2 180 360 540 720 900 1080 1260 NNT : 21 patients (NNT=Number needed to treat) RRI : 20 % en faveur de ENTRESTOMC Énalapril ENTRESTOMC RRI = 0,80 (IC à 95 % : 0,73–0,87) p < 0,001 Probabilité cumulative Jours écoulés depuis répartition aléatoire Nbre à risque ENTRESTOMC 4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249 Énalapril 4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 236 Le nombre de patients à traiter pour prévenir un événement important a été évalué au cours de la période de l’essai NNT=patients à traiter pour sauver 1 événement ou «number neaded to treat»; RRI=risque relatif instantané ou «hazard ratio» McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004 14MDL187F

Décès Cardiovasculaire NNT: 32 patients (NNT=Number needed to treat) RRI : 20 % en faveur de ENTRESTOMC 1,0 0,6 0,4 0,2 180 360 540 720 900 1080 1260 Énalapril ENTRESTOMC RRI = 0,80 (IC à 95 % : 0,71–0,89) p < 0,001 Probabilité cumulative Jours écoulés depuis répartition aléatoire Nbre à risque ENTRESTOMC 4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280 Énalapril 4212 4051 3860 3231 2410 1726 994 279 Le nombre de patients à traiter pour prévenir un décès attribuable à une cause CV a été évalué sur la période de l’essai NNT=patients à traiter pour sauver 1 événement ou «number neaded to treat»; RRI=risque relatif instantané ou «hazard ratio» McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004 14MDL187F

Mortalité de toutes causes 12.6% avec ENTRESTOMC vs énalapril RRI= 0.87 (95% CI: 0.82–0.93) p<0.0001 16% avec ENTRESTOMC vs énalapril ENTRESTOMC (N=4,187) Énalapril (N=4,212) Taux Annualisé (%) RRI= 0.84 (95% CI: 0.76–0.93) p=0.0009 Discussion Points: All-cause death There were 835 HFrEF patients in the enalapril group and 711 in the LCZ696 group who died for any reason, corresponding to annualized rates of 7.5% and 6.0%. These differences reflected a 16% incremental reduction in the risk of death (HR 0.84; 95% CI 0.76–0.93; P=0.0009). All-cause death / hospitalization for any reason There were 2,093 HFrEF patients who died or who were hospitalized for any reason in the enalapril group and 1,892 such patients in the LCZ696 group, corresponding to annualized rates of 30.3% and 26.3%, These differences reflected a 12.6% lower risk as a result of treatment with LCZ696 compared with enalapril (HR 0.87; 95% CI 0.82–0.93; p<0.0001). Abbreviations CI=confidence interval; HR=hazard ratio References 1. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004 2. Packer et al. Circulation 2014; epub ahead of print: DOI:0.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748 n=711 n=835 n=1,892 n=2,093 Mortalité toutes causes Mortalité toutes causes ou hospitalisation CI=intervalle de confiance; IC=insuffisance cardiaque; RRI=risque relatif instantané ou «hazard ratio» Packer et al. Circulation. 2015 ;131(1):54-61

Visite aux urgences pour aggravation de l’IC RRI= 0.66 (95% IC: 0.52–0.85) p=0.001 p=0.003 ENTRESTOMC (N=4,187) Énalapril (N=4,212) Proportion de patients (%) p=0.003 p=0.003 n=102 n=102 n=150 n=150 n=78 n=78 n=111 n=111 n=15 n=27 n=15 n=15 n=27 n=27 n=9 n=9 n=9 n=12 n=12 n=12 Total des patients qui ont visité l’urgence ≥1 fois 1 2 ≥3 Nombre de visites à l’urgence sans hospitalisation CI=intervalle de confiance; IC=insuffisance cardiaque; RRI=risque relatif instantané ou «hazard ratio» Packer et al. Circulation. 2015 ;131(1):54-61 14MDL187F

Détérioration de la classe NYHA p = 0,023 p = 0,004 ENTRESTOMC(n = 4187) Énalapril (n = 4212) p = 0,113 Aggravation de l’IC selon la classe fonctionnelle de la NYHA (≥ classe 1) (%) n = 186 n = 218 n = 205 n = 266 n = 225 n = 271 4 mois 8 mois 12 mois Packer et al. Circulation. 2015 ;131(1):54-61 14MDL187F

Fonction rénale Diminution de DFGe plus lente avec ENTRESTOMC -1.14 vs. enalapril -1.53 mL/min/1.73 m2/year (P=0.005) Diminution de DFGe (mL/min/1.73m2) 2 weeks 4M Enalapril ENTRESTOMC 8M 12M 16M 20M 24M 28M 32M 36M 40M 44M -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8 -9 Abbreviations CI=confidence interval; CKD=chronic kidney disease; eGFR=estimated glomerular filtration rate; ESRD=end-stage renal disease; HR=hazard ratio; WRF= worsening renal function References Damman et al. Eur Heart J 2015; 36(Suppl 1):545 (3301) Damman et al. Eur Heart J 2015; 36(Suppl 1):545 (3301)

Résumé de l’étude PARADIGME-HF Comparé à Enalapril, ENTRESTOMC Diminue les décès CV ou hospitalisation pour IC de 20 %. Diminue la mortalité totale de Diminue les décès CV Diminue les hospitalisations pour IC Moins d’aggravation des symptômes de IC Moins de besoin d’intensification du traitement de IC Interprétation La capacité de LCZ696 à stabiliser l’évolution de l’insuffisance cardiaque est susceptible d’entraîner des effets importants sur la qualité de vie et l’utilisation des ressources consacrées au traitement de ce trouble 1. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004; 2. Packer et al. Circulation. 2015 ;131(1):54-61.

Lignes directrices

Recommandations 2015 Figure 2 Therapeutic approach to patients with HF and reduced ejection fraction. ACE, angiotensin-converting enzyme inhibitor; AF, atrial fibrillation; ARB, angiotensin receptor blocker; bpm, beats per minute; CRT, cardiac resynchronization therapy; HF, heart failure; ICD, implantable cardioverter defibrillator; LVEF, left ventricular ejection fraction; MRA, mineralocorticoid receptor antagonist; NYHA, New York Heart Association; SR, sinus rhythm. Canadian Journal of Cardiology DOI: (10.1016/j.cjca.2015.06.019) Copyright © 2015 Canadian Cardiovascular Society

Recommandations Européennes 2016

Recommandations Américaines 2016

Indication approuvée par Santé Canada Traitement de l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite (NYHA II ou III) ENTRESTOMC remplace un IECA ou d’un ARA.   Points of discussion: HFrEF class II and III In place of ACEi or ARB ENTRESTOMC n’a été étudiée que chez un petit nombre de sujets âgés de plus de 80 ans. La prudence est de mise chez ces patients. Monographie d’PrENTRESTOMC, le 2 octobre 2015.

Monographie Santé Canada

ENTRESTOMC ENTRESTOMC à 24,3 mg de sacubitril/25,7 mg de valsartan Équivaut à 40 mg de valsartan. ENTRESTOMC à 48,6 mg de sacubitril/51,4 mg de valsartan Équivaut à 80 mg de valsartan. ENTRESTOMC à 97,2 mg de sacubitril/102,8 mg de valsartan Équivaut à une dose de 160 mg de valsartan Points of discussion: 3 formulations available in Canada Dosage of 2 moieties required by Health Canada Equivalent referred to in clinical trials Equivalent of Valsartan ENTRESTOMC film-coated tablets 50 mg: Violet white ovaloid biconvex film-coated tablet with beveled edges, unscored, debossed with “NVR” on one side and “LZ” on the other side.   100 mg: Pale yellow ovaloid biconvex film-coated tablet with beveled edges, unscored, debossed with “NVR” on one side and “L1” on the other side. 200 mg: Light pink ovaloid biconvex film-coated tablet with beveled edges, unscored, debossed with “NVR” on one side and “L11” on the other side. Offert en boîtes de 60 comprimés (6 plaquettes alvéolées de 10 comprimés chacune). À conserver à une température ≤ 30 °C, à l’abri de l’humidité 1

Contra-indications à ENTRESTOMC Hypotension symptômatique Prise concomitante de IECA Histoire d’angioedème Grossesse/allaitement Prise d’aliskiren chez patients diabétiques ou avec FGR < 60 mL/min/1.73m2 Hypersensitivité à IECA, ARA ou ENTRESTOMC

Utilisation déconseillée d’EntrestoMC DFGe <30 mL/min/1,73 m2 persistante

Précautions à ENTRESTOMC Sténose artérielle rénale

Précautions Rajustement des doses de diurétiques, potassium avant d’initier ENTRESTOMC, si le patient a un de ces paramètres suivants Kaliémie > 5,2 mmol/L TA systolique < 95 mmHg

Initiation de ENTRESTOMC Patients stables (normotensive, kalémie et fonction rénale acceptables). Remplacement des IECA et ARA. Ne pas administrer ENTRESTOMC en Décompensation cardiaque, OU Évènement cardio-cérébrovasculaire ischémique aigue (infarctus du myocarde ou ACV). Points of discussion: Use in clinically stable (baseline systolic blood pressure, serum potassium and renal function are at acceptable levels) HFrEF patients with other HF therapies Not for ADHF, recent MI or cerebral infarction Monographie d’PrENTRESTOMC, le 2 octobre 2015

Initiation de ENTRESTOMC Initier ENTRESTOMC 24.3/25.7mg bid si patient a un de ces paramètres Doses d’IECA, ARA non optimales. (voir tableau suivant)  ≥ 75 ans. Insuffisance hépatique modéré (Child Pugh B). Risque d’hypotension symptomatique. Tension artérielle systolique ≤100-110 mmHg.

Doses optimales de IECA/ARA* Si le patient prend déjà IECA/ARB aux doses optimales initier ENTRESTOMC 48.6/51.4mg bid   IECA Dose minimale (mg/jour) ARB Énalapril 20 Candésartan 32 Captopril 150 Valsartan 320 Fosinopril 40 Lisinopril Périndopril 8 Quinapril Ramipril 10 Trandolapril 4 *: IECA, ARA à ces doses ont été démontrés optimales pour défaillance cardiaque

Titration d’ENTRESTOMC Suivi q 2-4 semaines, (des électrolytes, tension artérielle et fonction rénale). Si acceptables, augmenter aux doses suivants 48.6/51.4 mg bid ou 97.2/102.8 mg bid. Dose cible (97.2/102.8mg) bid.

Populations particulières Insuffisance rénale DFGe > 30 mL/min/1,73 m2 : Aucune modification de dose DFGe <30 mL/min/1,73 m2 persistante: ENTRESTOMC déconseillé Insuffisance hépatique Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh): Aucune modification de dose. Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh): la posologie initiale recommandée: ENTRESTOMC 24,3 mg /25,7 mg BID. Insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh): ENTRESTOMC déconseillé. Personnes âgées Chez le patient âgé >75 ans: dose initiale ENTRESTOMC de 24,3 mg /25,7 mg BID. Monographie d’PrENTRESTOMC, le 2 octobre 2015.

Interactions médicamenteuses Classe Effet Précautions/Conseils IECA La combinaison de ENTRESTOMC et IECAest contre-indiquée. Intervalle de 36 heures entre la dernière dose de IECA et ENTRESTOMC. Augmente le risque d’angioedème ARA La combinaison de ENTRESTOMC avec ARA est contre-indiquée. Aliskirène Combinaison de ENTRESTOMC avec de l’aliskirène est contre-indiqué en présence de diabète ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFGe < 60 mL/min/1,73 m2). Augmente les risques d’hypotension, hyperkalémie, et insuffisance rénale. Monographie d’PrENTRESTOMC, le 2 octobre 2015.

Interactions médicamenteuses Classe Effet Précautions/Conseils Statines Peut augmenter le le Cmax de simvastatine et atorvastatine. Prudence. Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 Baisse supplémentaire de tension artérielle. Prudence Potassium Diurétiques d’épargne potassique Antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes Suppléments de potassium Peuvent augmenter l’hyperkalémie Vérification régulière de K et fonction rénale.

Interactions médicamenteuses Classe Effet Conseils AINS et inhibiteurs de COX Risque de détérioration de la fonction rénale chez les patients Âgés Hypovolémiques Diurétiques Fonction rénale diminuée. Surveiller la fonction rénale. À éviter autant que possible l’utilisation concomittante des AINS et inhibiteurs de COX. Lithium La possibilité d’une interaction entre ENTRESTOMC et le lithium n’a pas été étudiée. Surveiller étroitement le taux sérique de lithium. Monographie d’PrENTRESTOMC, le 2 octobre 2015.

Interactions médicamenteuses possibles (info aux patients seulements monographie Can) Furosemide Warfarin Metformin Contraceptives oraux

Outils aux professionnels

Lettre aux médecins Date Dr Ceci est pour vous informer que M/Mme a débuté ENTRESTOMC. Ce nouveau médicament a été approuvé par Santé Canada pour réduire la mortalité cardiovasculaire et la fréquence d’hospitalisation pour cause d’insuffisance cardiaque chez les patients insuffisants cardiaques à fraction d’éjection réduite. ENTRESTOMC est une combinaison de sacubitril et de valsartan. ENTRESTOMC remplace l’IECA ou le ARA que le patient prenait. ENTRESTOMC ne doit pas être combiné avec les IECA/ARA pour la sécurité du patient (risque d’angioedème). ENTRESTOMC doit être commencé seulement 36 heures après la dernière dose de l’IECA (pas de délai nécessaire avec le ARA). Si vous avez besoin d’informations supplémentaires, n’hésitez pas à nous contacter à Dr à Infirmier (ère) à Cordialement, Nom du médecin Signature

Prescription standardisée Doses pré-remplies.

Cartes pour patients

Diapositives supplémentaires

Principaux critères d’exclusion de l’étude PARADIGME Antécédents d’angiœdème. DFGe < 30 mL/min/1,73 m2 . Kaliémie > 5,2 mmol/L. Requiert IECA ou ARA. Hypotension symptomatique, TAS < 100 mmHg à la présélection, ou TAS < 95 mmHg à la randomisation. Décompensation aigue de insuffisance cardiaque. Antécédents de maladie pulmonaire grave. Syndrome coronarien aigu, ACV. Chirurgie/intervention CV <3 mois. McMurray et coll. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73 14MDL187F

Paramètres d’évaluation secondaires Résultat ENTRESTOMC (n = 4187) Énalapril (n = 4212) Rapport des risques instantanés* ou différence (IC à 95 %) Valeur de p‡ Mortalité totale, n (%) 711 (17,0) 835 19,8) 0,84 (0,76–0,93) < 0,001 Variation du score KCCQ après 8 mois, moyenne ± É. T. -2,99 ± 0,36 -4,63 ± 0,36 1,64 (0,63–2,65) 0,001 Nouveaux cas de fibrillation auriculaire¶, n (%) 84 (3,1) 83 (3,1) 0,97 (0,72–1,31) 0,83 Détérioration de la fonction rénale§, n (%) 94 (2,2) 108 (2,6) 0,86 (0,65–1,13) 0,28 * ou «hazard ratio» calculés au moyen de modèles à risques proportionnels de Cox stratifiés ‡ Les valeurs de p bilatérales ont été calculées au moyen d’un test de Mantel-Haenszel stratifié sans ajustement pour tenir compte des comparaisons multiples † Les scores KCCQ sont compris entre 0 et 100 – Des scores élevés indiquent un nombre moindre de symptômes et de limites physiques associés à l’IC ¶ 2670 patients dans le groupe EntrestoMC et 2 638 dans le groupe énalapril n’ayant pas présenté de fibrillation auriculaire au moment de la répartition aléatoire ont été évalués § Se définit comme : a) réduction ≥ 50 % du DFGe par rapport au moment de la répartition aléatoire; b) réduction de > 30 mL/min/1,73 m2 du DFGe par rapport au moment de la répartition aléatoire ou jusqu’à une valeur de < 60 mL/min/1,73 m2; ou c) évolution jusqu’à une néphropathie terminale McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004 14MDL187F

Taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque RRI : 0,60 (IC à 95 % : 0,38–0,94) p = 0,027 Jours Nombre de patients à risque ENTRESTOMC 4187 4174 4153 4140 Énalapril 4212 4192 4166 4143 Taux cumulatif selon l’estimation de Kaplan-Meier 1,5 1,0 0,5 10 20 30 Énalapril (n = 4212) ENTRESTOMC (n = 4187) RRI=risque relatif instantané ou «hazard ratio» Packer et al. Circulation. 2015 ;131(1):54-61 14MDL187F

Intensification du traitement RRI : 0,84 (IC à 95 % : 0,74–0,94) p = 0,003 (%) n = 520 n = 604 ENTRESTOMC (N = 4187) Énalapril (N = 4212) * Ajout d’un nouveau médicament pour le traitement de l’insuffisance cardiaque, d’un traitement intraveineux ou d’une augmentation de la dose quotidienne des diurétiques pour > 1 mois. Packer et al. Circulation. 2015 ;131(1):54-61 14MDL187F

Efficacité de ENTRESTOMC similaire parmi des sous-groupes Énalapril n/N (%) ENTRESTOMC RRI relatif à la mortalité CV* (IC à 95 %) P-Interaction Dose cible d’un bêtabloquant* ≥ 50 % 266/1848 (14,4) 249/1919 (13,0) 0,89 (0,75; 1,05) 0,49 < 50 % 338/2027 (16,7) 266/1948 (13,7) 0,81 (0,69; 0,96) Antagoniste de minéralocorticoide Non 304/1812 (16,8) 243/1916 (12,7) 0,75 (0,63; 0,89) 0,32 Oui 389/2400 (16,2) 315/2271 (13,9) 0,84 (0,73; 0,98) Défibrillateur (incluant biventriculaire) 609/3592 (17,0) 491/3564 (13,8) 0,80 (0,71; 0,90) 0,92 84/620 (13,6) 67/623 (10,8) 0,76 (0,55; 1,05) Points of discussion: From the PARADIGM-HF trial, There is no interaction between CV death and baseline beta-blocker target dose, MRA and ICDs use. Not achieving target dose of BB did not influence efficacy of LCZ696. Usage of a MRA is not a prerequisite for having CV mortality benefits using LCZ696 over enalapril

Efficacité de ENTRESTOMC en fonction de diabète mellitus Nombre de patients et réduction de risque (95% intervalle de confiance) Diabète (n=4013) 0.87 (0.77-0.98) Pré-diabète (n=2103) 0.87 (0.77-0.98) Non-diabétique (n=2158) 0.68 (0.56-0.83) Tous(n=8274) 0.80 (0.73-0.87) En faveur de ENTRESTOMC En faveur de enalapril Abbreviations CI=confidence interval; CV=cardiovascular; HbA1c=hemoglobin A1c; HF=heart failure; HF-REF=heart failure with reduced ejection fraction; HR=hazard ratio References Kristensen et al. Eur Heart J 2015; 36(Suppl 1):875(P5031) ENTRESTOMC est supérieur à enalapril pour diminuer l’évènement primaire (mortalité CV ou hospitalisation pour défaillance cardiaque) chez tous les patients avec ou sans diabète mellitus. Kristensen et al. Eur Heart J 2015; 36(Suppl 1):875(P5031)

Fonction rénale normale Efficacité de ENTRESTOMC stratifiée par la fonction rénale ENTRESTOMC demeure supérieure à enalapril avec ou sans insuffisance rénale Insuffisance rénale Fonction rénale normale Évènement RR (95% IC) P pour interaction Mortalité CV ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque 0.79 (0.69 – 0.90) 0.80 (0.71 – 0.90) 0.88 Mortalité CV 0.77 (0.65 – 0.91) 0.82 (0.70 – 0.95) 0.62 Hospitalisation pour insuffisance cardiaque 0.80 (0.67 – 0.95) 0.79 (0.68 – 0.93) 0.95 Mortalité globale 0.81 (0.70 – 0.94) 0.86 (0.76 – 0.99) 0.44 Abbreviations CI=confidence interval; CKD=chronic kidney disease; CV=cardiovascular; HF=heart failure; HR=hazard ratio; KCCQ=Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire References Damman et al. Eur Heart J 2015; 36(Suppl 1):545 (3301) Damman et al. Eur Heart J 2015; 36(Suppl 1):545 (3301)

Effet indésirable Effet indésirable, n (%) ENTRESTOMC (n = 4187) Énalapril n = 4212 Valeur de p Hypotension Symptomatique 588 (14,0) 388 (9,2) < 0,001 Symptomatique avec TAS < 90 mmHg 112 (2,7) 59 (1,4) Taux sériques élevés de créatinine ≥ 221 µmol/L 139 (3,3) 188 (4,5) 0,007 ≥ 265 µmol/L 63 (1,5) 83 (2,0) 0,10 Taux sériques élevés de potassium > 5,5 mmol/L 674 (16,1) 727 (17,3) 0,15 > 6,0 mmol/L 181 (4,3) 236 (5,6) Toux 474 (11,3) 601 (14,3) Angioedème (confirmé à l’insu par un comité d’experts) Aucun traitement ou recours à des antihistaminiques seulement 10 (0,2) 5 (0,1) 0,19 Catécholamines ou glucocorticoïdes sans hospitalisation 6 (0,1) 4 (0,1) 0,52 Hospitalisation sans obstruction des voies respiratoires 3 (0,1) 1 (< 0,1) 0,31 Obstruction des voies respiratoires --- McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004 14MDL187F

Effets indésirables ayant entraîné l’abandon permanent du traitement à l’étude 15 ENTRESTOMC (n = 4187) Énalapril (n = 4212) 12,3 10,7 10 Patients ayant interrompu leur traitement (%) 5 p = 0,38 p = 0,002 1,4 p = 0,56 0,9 0,7 0,7 0,3 0,4 Tout effet indésirable Hypotension Insuffisance rénale Hyperkaliémie McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004 14MDL187F