Marc GAINNIER Réanimation Médicale Hôpital Sainte-Marguerite Grippe Marc GAINNIER Réanimation Médicale Hôpital Sainte-Marguerite 20/10/2006 IFSI Sud

Epidémiologie Quelques définitions Epizootie Epidémie atteignant les espèces animales. Zoonose Maladie animale affectant l’homme. Epidémie Maladie infectieuse atteignant en même temps et dans un même endroit un grand nombre d’individus. Pandémie Epidémie affectant toute l’espèce humaine sans limite de lieu Taux d’incidence Pourcentage de la population atteinte dans une période de temps donnée (en général une année). Taux d'attaque nombre de nouvelles infections survenues chez les patients exposés au cours du mois, par rapport au nombre de ces patients exposés. 20/10/2006 IFSI Sud

Rappels sur les virus 20/10/2006 IFSI Sud

HISTORIQUE DE L’ETUDE DES VIRUS Étude de la mosaïque du tabac (fin XIXe) Maladie qui affecte les feuilles de tabac. Maladie contagieuse (se transmet d’une plante atteinte à un plante saine) donc agent infectieux (A. Meyer, 1883). Au microscope on ne voit rien et aucun filtre ne peut éliminer l’agent qui cause la maladie (D. Ivanowsky, 1893). L’alcool ne détruit pas l’agent et on ne peut pas le cultiver en dehors de la plante. 1935 : on identifie l’agent = virus. Sera vu au microscope électronique quelques années plus tard. 20/10/2006 IFSI Sud

Maladies causées par des virus Poliomyélite Rougeole Rubéole Grippe (influenza) Rhume Fièvre aphteuse Sida Hépatites (A, B, C) Condylomes Herpes (type I et II) Rage Oreillons Gastroentérites Verrues Virus du Nil Mononucléose SRAS Variole Varicelle Infections respiratoires Fièvre jaune Dengue Fièvres hémorragiques Infections de la gorge 20/10/2006 IFSI Sud Virus d’Ebola

Tous les organismes vivants peuvent être parasités par des virus (bactéries, champignons, protistes, pluricellulaires animaux et végétaux). On estime que chaque ml d’eau de l’océan contient entre 2 et 10 millions de virus (des virus infectant des bactéries pour la plupart). 20/10/2006 IFSI Sud

Structure générale des virus Taille : ~ 20 nm à 100 nm 1 µm = 1 / 1000 mm 1 nm = 1 / 1000 µm Virus de la variole (210 X 260 nm) Virus Herpes (130 nm) Virus SIDA (100 nm) Rhinovirus (25 nm) Plus petite bactérie (475 nm) Protéine ( 10nm) Bactérie de taille moyenne (1µm x 3 µm) 3000 nm Il faudrait regrouper plus de 20 milliards de virus pour obtenir un petit point visible à l’œil nu. 20/10/2006 IFSI Sud

Structure générale des virus Un virus est constitué: Enveloppe (pas toujours présente) L’enveloppe a la même composition qu’une membrane cellulaire : phospholipides et protéines Capside = « boîte » faite de protéines Matériel génétique (ADN ou ARN) Contient de 3 à 200 gènes selon le virus Contient aussi des enzymes 20/10/2006 IFSI Sud

Protéines de la capside du virus de l’herpes Protéines de la capside d ’un virus 20/10/2006 IFSI Sud

Virus de l’influenza (grippe) Hémagglutinine ARN (négatif) et ARN polymérase Hémagglutinine (HA): sert au virus à s’attacher à la membrane et à fusionner son enveloppe à cette membrane Neuraminidase (NA): enzyme permettant de liquéfier le mucus protecteur recouvrant les cellules ce qui met à nu les récepteurs cellulaires et permet au virus de se fixer Environ 500 HA pour 100 NA Virus identifiés par ces antigènes. Ex. Virus H5N1 Capside Neuraminidase Enveloppe 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe Un peu d’histoire 20/10/2006 IFSI Sud

Historique Une maladie connue depuis la nuit des temps Hippocrate : 400 av J-C Première épidémie connue : 1173-1174 Premières études compilatrices Thompson 1852 – Creighton 1891 Pandémies identifiées 1510, 1557, 1729-1733, 1781-1782, 1829-1833, 1889-1890 20/10/2006 IFSI Sud

Quelques dates marquantes au XXème siècle 1918-19 : H1N1 « espagnole » 1957-58 : H2N2 « asiatique » 1968-69 : H3N2 « Hong Kong » 1977 : H1N1 « russe » 1997 : H5N1 « aviaire » : 18 cas humains, Hong Kong 1999 : H9N2 « aviaire » : 2 cas humains, Hong Kong 2003 : H7N7 « aviaire » : 85 cas humains, Pays-Bas 2004-2005 : H5N1 « aviaire » : 114 cas humains, 59 décès, Thaïlande, Vietnam, Indonésie… Temps 20/10/2006 IFSI Sud

Pandémie de 1918-1919 (Grippe espagnole) « L’épidémie la plus considérable et la plus rapide de l’histoire de l’humanité. » C. Hannoun Epidémie d’extension universelle (pandémie) 1 milliard de personnes touchées (25-30 % pop) Evolution sur 2 ans Trois phases : Phase 1 : mars- juin 1918 Phase 2 : fin août 1918- mars 1919 Phase 3 : mars 1919- juin 1920 Recombinaison d’un segment de gène HA entre un gène aviaire et un gène porcin Environ 40- 50 millions de morts dans le monde En France : 120 000 morts Aux Etats Unis : 400 000 morts Inde : 7-10 millions Age moyen : 33 ans Fréquence des formes fulminantes : jeunes adultes, mortalité x 20 Séquelles plus fréquentes : M. Parkinson, encéphalite Van Economo La maladie n’a pas commencé en Espagne. Pays neutre qui n’était pas soumis par la censure des pays en guerre A touché la famille royale d’espagne 20/10/2006 IFSI Sud

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1919-1920 La Grande Guerre est terminée Création de la Société des Nations (SDN) : « que tout cela ne se reproduise plus ! » ; y compris la grippe espagnole. Création d’un Comité d’hygiène international, future OMS 20/10/2006 IFSI Sud

Découverte de l’agent causal Agent causal : virus filtrable 1931 : Isolement du virus de la grippe porcine 1933 : Isolement du virus de la Grippe Humaine 1936 : Confirmation en 1936 (Grippe A) – Contamination laboratoire 1940 : Grippe B 1947 : Grippe C Dujarric de la Rivière – 1919 Shope RE. J Exp Med 1931 ; 54 : 349-360 Smith W, Andrews CH, Laidlaw PP. Lancet 1933 ; 2 : 66-68 Francis TJ. Science 1940 ; 92 : 405-408 Taylor RM. Am J Public Health 1949 ; 39 : 171-178 20/10/2006 IFSI Sud

Pandémie de 1957 (Grippe asiatique) Nouveau virus A (H2N2) Antigène de surface différents Découvert en Chine (province de Kouecho – Février 1957) Province du Yunnan  Hong Kong (Avril 1957)  Singapour  Japon Moyen-Orient (Juillet 1957)  Afrique. Europe (Octobre 1957) Gravité moyenne 20/10/2006 IFSI Sud

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Pandémie de 1968 (Grippe de Hong Kong - H3N2) Dernière pandémie connue Hong Kong (juillet1968)  Singapour  Philippines  Taïwan  Vietnam  Malaisie (août 1968)  Thaïlande  Inde  Nord de l’Australie (septembre 1968) Etats-Unis (Octobre 1968 – Avril 1969) Europe : épidémie habituelle virus A(H2N2) Brésil, le Kenya, l’Indonésie (1968-1969) Hémisphère austral : Mars 1969 - Mai 1969 Europe de l’Ouest : Décembre 1969 – Mars 1970 (18 000 morts en France) 20/10/2006 IFSI Sud

Aspects virologiques Propriétés Morpho-structurales Grippe Aspects virologiques Propriétés Morpho-structurales 20/10/2006 IFSI Sud

Le virus de la Grippe 20/10/2006 IFSI Sud

Taxonomie Orthomyxoviridae (affinité pour le mucus) Virus enveloppés ARN simple brin, de polarité négative, ARN non infectieux Séquence est complémentaire de la séquence qui code les protéines Génome segmenté 3 Types A et B (8 brins d’ARN), C (7 brins d’ARN) 20/10/2006 IFSI Sud

Nomenclature Multiplicité des virus grippaux les types et les sous-types Slide 5 Neuraminidase Type B Type C Hémagglutinine ARN Protéine M2 (Type A seulement) Type A Lecture Notes H1N1 H2N2 H3N2 H5N1 Both neuraminidase and hemagglutinin undergo constant mutations in their amino acid sequencing. These antigenic changes give rise to newly evolved strains of influenza virus that often confound the efficacy of influenza vaccines prepared from existing viruses and create resistance to currently used antiviral therapies such as amantadine and rimantadine.1 In order to be effective against a continually changing virus, an antiviral agent must therefore target a conserved site on the influenza virus, ie, one containing a configuration of amino acids that remains constant across all strains. Normal neuraminidase enzyme activity is essential to virus growth. Any mutation in this active site reduces neuraminidase enzyme activity. It is for this reason that the amino acid sequence of the active site is highly conserved. 20/10/2006 IFSI Sud H = 16 N = 9

Virus grippal de type A le plus répandu (homme et dans le monde animal) Les oiseaux Oiseaux aquatiques sauvages : réservoir naturel (virus présent le plus souvent de façon inapparente) Nombreux sous-types (H5N1) infections cliniquement exprimées ou non (volailles domestiques et les oiseaux d’ornement) Responsable de grandes épizooties « peste aviaire » : H5, H7, H9. Les hommes Trois sous-types : H1N1, H1N2, H3N2 20/10/2006 IFSI Sud

Virus grippaux B, C Type B Humains seulement (enfants). Faiblement épidémique Type C Très rarement observé chez humains et porcs Pas d’épidémie 20/10/2006 IFSI Sud

Nomenclature : Hémagglutinines virales 20/10/2006 IFSI Sud

Nomenclature : Neuraminidases Virales 20/10/2006 IFSI Sud

Caractérisation du virus de la grippe espagnole 2 soldats décédés en 1918 Préparations (inclusions) de poumon en paraffine 1 Esquimaude inuit décédée en 1918 Conservée dans le Permafrost Exhumée en 1997 en Alaska Virus A H1N1 (Séquence HA et NA connue) Pas de séquence polybasique A(H1N1) introduit dans une espèce de mammifère (1910-1915 ?) Proche des Virus porcins classiques. Origine aviaire ? Taubenberger JK et al. Science 1997 ; 275 : 1793-1796 20/10/2006 IFSI Sud

Propriétés Morpho-structurales Morphologie variable (sphérique ou filamenteuse) Forme sphérique (le + souvent) 80 à 100 nm de diamètre (virus A et B) 100 à 120 nm de diamètre (virus C) Poids : 160 à 210 kDa. Virus enveloppés : sensibles aux détergents et aux solvants des lipides La surface hérissée de spicules (protéines de surface) A et B 2 types de protéines de surface l’HA et la NA (Ag externes) NA à une forme de champignon C 1 protéine de surface 20/10/2006 IFSI Sud

La virus de la grippe est un virus à ARN- avec un génome segmenté L’ARN - doit d’abord être copié en un brin complémentaire ( synthèse des protéines) (Neuraminidase) Protéine « N » (=NP) Enzymes structurales : Polymérases PA, PB1, PB2 (Hémagglutinine) 20/10/2006 IFSI Sud

Protéines de l’enveloppe Spicules HA (hémagluttinine) et NA (Neuraminidase) Bicouche lipidique (empruntée à la cellule) Protéine de matrice M1 Protéines : M2 virus de grippe A NB virus de grippe B CM2 virus de grippe C 20/10/2006 IFSI Sud

L’acide sialique est le récepteur Tropisme viral au niveau de l’entrée du virus de la grippe Tropisme viral au niveau de l’entrée HA Liaison 2’-6’ : trachée de l’homme Liaison 2’-3’ : les oiseaux Liaison 2’-3’ & 2’-6’ : cochon Membrane cellulaire Tropisme du virus de la grippe Souches humaines : préférence de hémagglutinine : 2’-6’ Souches aviaires (H5) : préférence de hémagglutinine : 2’-3’ 20/10/2006 IFSI Sud

Cycle viral Orthomyxovirus (grippe) Le virus se fixe par une de ses protéines à une glycoprotéine de la membrane cellulaire. La cellule phagocyte le virus. Le matériel génétique du virus (ARN négatif) est libéré dans la cellule. L'ARN négatif pénètre dans le noyau où il est copié en ARN positif. L'ARN positif sort du noyau et sert à la synthèse de protéines virales. Certaines se fixent dans la membrane cellulaire ou à sa surface interne (M1) d'autres retournent dans le noyau où elles s'associent à l'ARN du virus avant de ressortir du noyau (RNP). Les capsides se reforment et bourgeonnent à l'extérieur en s'entourant d'une nouvelle enveloppe. 20/10/2006 IFSI Sud

Mécanismes de Variations des virus grippaux Grippe Mécanismes de Variations des virus grippaux 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe Mécanismes de Variations des virus grippaux Glissement Cassure 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe Mécanismes de Variations des virus grippaux Le glissement antigénique ARN polymérase ARN-dépendante virale = enzyme peu fidèle Mutations ponctuelle de l’ARN viral Délétères Bénéfiques Taux de mutation au niveau des gènes codant l’HA = 10-3 (5,7 ´ 10-3) Cellules eucaryotes (10-6) Variations de 0,6 % /an Après 5 ans les séquences diffèrent de près de 3 %. 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe Mécanismes de Variations des virus grippaux La Cassure Changement complet d’une molécule de surface telle que l’HA Possible pour les types (A, B et C ) ( caractère fragmenté du génome) Cassure antigénique Remplacement de l’HA ou/et de la NA par une HA ou/et une NA d’un type moléculaire différent N’existe que pour le type A ----> nouveaux sous-types (risque de pandémie) 20/10/2006 IFSI Sud

Mécanimes de la Cassure 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe Epidémiologie 20/10/2006 IFSI Sud

L’impact annuel de la grippe Slide 6 Le patient se sent mal, “à plat” : 55 % baisse du temps de réaction1 Augmentation de l’absentéisme professionnel Augmentation des consultations de soins primaires Perte de productivité : 13 milliards de dollars chaque année pour les Etats-Unis Augmentation des hospitalisations Altération des performances professionnelles : Après arrêt de travail,  80 % des performances professionnelles des adultes sont altérées2 Lecture Notes Surmortalité Influenza poses more than a medical challenge: it has a significant social and economic impact at both community and individual levels. It increases work absenteeism, the number of primary care visits, hospitalizations due to complications, and deaths, and it disrupts family and social life. Interruption de la vie familiale et sociale 1. Smith A, et al. BMJ. 1993;306:760-761. 2. Adams PF, et al. National Health Interview Survey, 1994 :10 (199).1998. 3. ALA Fact sheet. Influenza. www.lungusa.org/diseases/influenza_factsheet.html. 20/10/2006 IFSI Sud

Epidémies de grippe en France 1985-2005 20/10/2006 IFSI Sud

Isolements ou détections de virus grippaux A(H3N2) en médecine de ville Notifications de cas d’infections respiratoires aiguës en France-Nord 1996-1997. Centre national de référence de la grippe France-Nord, Institut Pasteur Réseau national des Groupes régionaux d’observation de la grippe 20/10/2006 IFSI Sud

Mortalité aux USA par Grippe et pneumonie 1957-58 et 1960-1963 Serfling RE et al. Am J Epidemiol 1967 ; 86 : 433-441 20/10/2006 IFSI Sud

Pandémies et épidémies de grippe dans le temps Incidence de la grippe (cliniquement patente) Taux moyen d’anticorps dans la population anti-A HxNx Taux moyen d’anticorps dans la population anti-A HyNy Introduction d’un virus hypothétique A HxNx Incidence de la maladie Niveau moyen d’anticorps dans la population Pandémie Epidémie Période interpandémique Temps en années 1 10 à 30 ans Variation mineure : Glissement Introduction du virus hypothétique A HyNy (nouveau sous-type). Le sous-type A HxNx disparaît. Variation majeure : Cassure Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 5 th ed. 2000 : 1829. Modified from Kilbourne ED. Influenza. 1987 : 274, avec autorisation F. Bricaire. 20/10/2006 IFSI Sud

Mode de transmission Transmission : Par voie orale Par aérosols (éternuements) Par contact des mains avec des mains ou objets contaminés et ensuite avec les muqueuses La maladie est très contagieuse car il suffit de peu de virus pour provoquer l’infection chez un sujet réceptif. 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe Aspects cliniques 20/10/2006 IFSI Sud

Syndrome grippal Les symptômes à début brusque: Asthénie Céphalées Frissons Douleurs articulaires (arthralgies) et musculaires (myalgies) Fièvre parfois intense (39-40°C)  accompagné de : congestion nasale, pharyngite, toux. Évolution courte : disparition symptômes en 3 à 5 jours avec parfois reprise de la fièvre (V grippal) 20/10/2006 IFSI Sud Ensemble de symptomes et/ou signes = syndrome

Principaux signes cliniques observés au cours de la grippe et leur valeur prédictive (GROG 1999-2001) Signes % VP Fièvre>38 94 2.72 début brutal 82.5 1.16 toux sèche 78.2 2.14 fatigue 74.5 1.36 rhinorrhée 73.2 1.7 céphalée 72.3 1.28 myalgies 70.5 1.34 frissons 68.2 1.24 pharyngite 63.3 1.16 toux grasse 19.6 1.24 s.digestifs 14.1 0.94 bronchiolite 9 0.85 otite 3.8 0.76 20/10/2006 IFSI Sud

Physiopathologie du syndrome grippal Les symptômes ressentis par les patients sont liés à: présence du virus dans les voies respiratoires toux, congestion ou écoulement nasal,…….. 20/10/2006 IFSI Sud

Physiopathologie du syndrome grippal Les symptômes ressentis par les patients sont liés à: présence du virus dans les voies respiratoires toux, congestion ou écoulement nasal,…….. réponse immunitaire : production de cytokines pro-inflammatoires TNF interféron IL2 IL6 IL12 ... Stimulation PolyNuc…... [Virus] Temps (jours) 20/10/2006 IFSI Sud

Physiopathologie du syndrome grippal Les symptômes ressentis par les patients sont liés à: présence du virus dans les voies respiratoires toux, congestion ou écoulement nasal,…….. réponse immunitaire : production de cytokines pro-inflammatoires TNF interféron IL2 IL6 IL12 ... fièvre céphalée frissons myalgies fatigue tr. digestifs 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe Complications 20/10/2006 IFSI Sud

Complications de la Grippe Respiratoire : Bronchite, Laryngotrachéïte Pneumonie liée au virus Pneumonie de « Surinfection » (Haemophilus influenza, Pneumoccoque, Branhamellas catharralis) Cardiovasculaires : Myocardites , Péricardite ORL : Otites Neurologiques Polyradiculonévrites, encéphalites ?, convulsions 20/10/2006 IFSI Sud

Syndrome de Reye Enfants : 5 – 14 ans Insuffisance respiratoire aiguë Encéphalopathie Dégénérescence graisseuse du foie Stéatose Grippe B Usage excessif de salicylés ? 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe Diagnostic 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe : Diagnostic virologique Direct : Mise en évidence du virus Microscopie électronique 3 Méthodes de choix Immunofluorescence directe Immunoenzymologie : ELISA PCR et Culture virale Indirect : Détection anticorps = sérologie 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe Diagnostic virologique par ME Laboratoires spécialisés 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe Diagnostic virologique direct Quel prélèvement ? Le plus tôt possible (excrétion virale de courte durée) Au site de multiplication virale Ecouvillonnage nasal , pharyngé ou nasopharyngé Milieu de transport convenable (idéal 4°C) Prélèvements à température ambiante et par voie Postale possible 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe Diagnostic virologique direct Mise en évidence d’antigène Immunofluroscence directe Anticorps marqué par fluorochrome Prélèvements frais (< 48 h) Conservés au Froid (4°C) Immunoenzymologie (ELISA) Prélèvements > 48 h Conservés à température ambiante 20/10/2006 IFSI Sud

Elisa: Enzyme-linked immunosorbent assay 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe Diagnostic virologique direct Mise en évidence du virus PCR (polymerase chain reaction) Amplification ARN Culture virale Cellulaires Cellules Madin-Darby canine kidney (MDCK) Oeufs de poule embryonnés - 1932 Conservation des souches Fabrication du vaccin 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe Diagnostic virologique indirect Sérologie Peu d’intérêt en pratique pour le diagnostic Intérêt Epidémiologique Rétrospectif Techniques Fixation du complément Titrage des anticorps inhibant l’action de la neuraminidase (INA) Réaction d’inhibition d’hémagglutination(IHA) type et le sous-type du virus Séroneutralisation. 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe TRAITEMENT MEDICAMENTEUX PROPHYLACTIQUE MESURES D’ISOLEMENT VACCINATION 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe TRAITEMENT MEDICAMENTEUX 20/10/2006 IFSI Sud

Médicaments antiviraux : Inhibiteurs de la neuraminidase Inhibiteurs de la protéine M2 La protéine M2 est un canal ionique permettant l’entrée d’ions H+ dans le virus. L’entrée d’ions H+ est la première étape du mécanisme responsable de la libération du contenu du virus dans la cellule. protéine M2 20/10/2006 IFSI Sud

Inhibiteurs de la « neuraminidase » Oseltamivir ou Tamiflu® Produit par la compagnie Roche Actuellement, ils ne fournissent pas à la demande; tous les pays veulent en stocker. Le Canada dispose actuellement de 36 millions de doses. Zanamivir ou Relenza ® Plus difficile d’utilisation (ne peut se prendre qu’en intraveineuse ou par inhalation) Contre-indiqué chez les enfants Peu utilisé. 20/10/2006 IFSI Sud

Inhibiteurs de la protéine M2 Amantadine et Rimantadine Utilisés surtout contre l’hépatite C. Peu utilisé dans le traitement de la grippe. Sans effet contre les virus de type B. La résistance à ces inhibiteurs se développe rapidement. Certaines souches de H5N1 y sont déjà résistantes. 20/10/2006 IFSI Sud

Oseltamivir : études cliniques chez l’adulte sain Oseltamivir : études cliniques chez l’adulte sain Efficacité sur la sévérité des symptômes Slide 26 Réduction significative de la sévérité des symptômes - 38 % (p < 0,001) Tamiflu® (n = 124) Placebo (n = 129) Lecture Notes 200 400 600 800 1000 In the US study, a statistically significant reduction in the severity of illness was seen in Tamiflu® (oseltamivir) patients with confirmed influenza. These patients (n=124) who received a 75 mg twice-daily dose of Tamiflu, had a 38% reduction in median symptom score AUC that reflected influenza severity compared with placebo patients (n=129; P<0.001).2 Tamiflu recipients also experienced more rapid relief of influenza symptoms such as fever, myalgia, fatigue, cough, headache, and sore throat than placebo patients. Score symptomatique médian (Sous groupe de patients ayant une grippe confirmée biologiquement) Guérison rapide de symptômes tels que : Fièvre, myalgies, fatigue, toux, céphalées, mal de gorge D’après Treanor JJ, et al. JAMA. 2000;283:1016. 20/10/2006 IFSI Sud

Etude IMPACT - Résultats Le traitement précoce optimise l’efficacité Durée de la maladie chez les patients traités en fonction du délai entre les premiers signes et la première prise médicamenteuse 48 h - 1.1 j 36 h - 2.2 j 24 h - 3.1 j 12 h - 3.8 j 0 h 1 2 3 4 5 Etude IMPACT : Modélisation en fonction du début du traitement p < 0.0001 Réduction de la durée de la maladie comparée à un début de traitement à 48 h Durée de la maladie (jours) 20/10/2006 IFSI Sud

Oseltamivir : en prophylaxie post-exposition % de patients grippés 12 Placebo 12 Tamiflu 10 8 - 92 % 6 4 1 2 RCP 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe VACCINATION ANTIGRIPPALE 20/10/2006 IFSI Sud

Vaccination Le vaccin antigrippal est constitué de fragments de virus qui ont été cultivés dans des embryons de poulet. Le vaccin utilisé comprend généralement trois souches différentes de virus. Les souches utilisées pour faire le vaccin sont sélectionnées au début de l’année et le vaccin est administré à l’automne suivant. 20/10/2006 IFSI Sud

Vaccination : Protection vaccinale La protection variable selon la souche responsable de l’infection. Plus cette souche est proche de celles utilisées pour faire le vaccin, meilleure est la protection. Dans le cas d’une pandémie issue de H5N1, il faudrait de 3 à 6 mois pour produire le vaccin après l’identification de la souche responsable. 20/10/2006 IFSI Sud

300 millions de doses/an 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe PROPHYLAXIE 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe en milieu de soins Grippe « NOSOCOMIALE » Existe-t-il une transmission nosocomiale de la grippe ? 20/10/2006 IFSI Sud

Une épidémie de grippe au sein d’une population vaccinée d’emphysèmateux Centre de réhabilitation respiratoire Les PSs : non vaccinés en routine Cas : Pts admis entre les 23-25 avril et 2 mai 1999 et présentant un syndrome grippal 13/22 pts : ILI en une semaine 7/13 étaient vaccinés Confirmation sérologique : 9/13 pts Berg HF J Infection 2003;46:129-132 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe nosocomiale : une incidence variable 0,3/100 admissions Weintgarten S, Arch Intern Med 1988 2,5 % Pachucki P, Arch Intern Med 1989 20 % Van Voris LP, Ann Intern Med 1982 20 %* O’Donoghne Am J Epidemiol 1973 47 % Yassi A, Canad J Infect Dis 1993 39 % Muchmore HG, J Okla State Med Assoc 1960 * Population non vaccinée 20/10/2006 IFSI Sud

Transmission nosocomiale d'une épidémie de grippe 32 Nombre de cas Population atteinte Employés 28 Patients * * * cardiologie 24 * neurologie o + o médecine interne o 20 o o o 16 o o 12 o o o o o 8 o * o * * o o * * 4 o o o + o + o o o o * + + + o * + * o o o * o + + * o + o + o * + + o o * o o o o + o + + * + + + + + + o + O + o o O o o o + o o o Jours 1 5 10 15 20 25 30 Décembre 1984 Pachuckit Arch Intern Med, 1989 20/10/2006 IFSI Sud

Quelles sont les modalités de transmission du virus grippal au sein d’un établissement de soins ? 20/10/2006 IFSI Sud

Transmission par contact du virus grippal Survie (28°C, 35-49% d’humidité) Surface acier, plastique 24 - 48 h Vêtement, papier, tissus 8 - 12 h Mains 5 mn Transfert possible de virus viables vers les mains à partir de : surface non poreuse : 24 h tissus : 15 mn Bean B J Infect Dis 1982;146:47-51 20/10/2006 IFSI Sud

Transmission dans un aéronef : aérienne !!! Moser MR Am J Epidemiol 1979;110:1-6 20/10/2006 IFSI Sud

Transmission dans un aéronef : aérienne !!! Boeing 737 immobilisé 4,5 h (Homer, Alaska) Sans ventilation pendant 2-3 h 5 membres d’équipage, 49 passagers Un passager Symptomatique Infecté par nouvelle souche (drift) A (H3N2) Assis près du vestiaire, buffet, toilettes Pendant 4,2 h Moser MR Am J Epidemiol 1979;110:1-6 20/10/2006 IFSI Sud

Transmission dans un aéronef 37 cas Syndrome grippal : 72 % Grippe confirmée : 91% des pts testés Moser MR Am J Epidemiol 1979;110:1-6 20/10/2006 IFSI Sud

Transmission : au total Evidences pour transmission : Directe par contact (mains, tissus souillés, objets…) Indirecte : Gouttelettes +++ Aérosols : pas sur longues distances Précautions : Standard Gouttelettes (Aérienne : isolement, chambre ou cohorting) 20/10/2006 IFSI Sud

Quelles sont les mesures pratiques qui doivent en découler ? 20/10/2006 IFSI Sud

Facteurs de risque d’exposition majeur Proximité < 2 mètres d’une personne malade ET densité de personnes dans ce rayon de proximité ET proportion de personnes infectées ou d’agents infectieux dans ce rayon de proximité ET confinement ET absence de turn-over des personnes dans ce rayon Facteurs favorisant variables : atmosphère humide, température basse Respect des principes d’hygiène standard Barrière physique à partir des malades Protections respiratoires individuelles (PRI) 20/10/2006 IFSI Sud

Précautions standard Lavage des mains au savon ou utilisation de SHA Après chaque contact avec un malade, le matériel utilisé par lui ou ses effets Décontamination ou pré-désinfection du matériel avant la sortie de la chambre du patient Désinfection ou mise sous emballage protecteur, stérilisation, élimination des déchets (mouchoirs jetables) ou excréta septiques 20/10/2006 IFSI Sud

Barrière physique à partir des malades Port d’un masque chirurgical Par le malade Dès qu’il est en contact avec un soignant ou toute personne venant à son service A moins de 2 mètres Pour éviter la projection des gouttelettes respiratoires www.sante.gouv.fr : Plan grippe/fiches techniques/Mesures barrières 20/10/2006 IFSI Sud

www.sante.gouv.fr : Plan grippe/fiches techniques/Mesures barrières Protection respiratoire individuelle pour les soignants et autres personnes Personnel soignant : Port d’un masque respiratoire FFP2 Par toute personne en contact étroit et répété avec le malade Si pénurie de masque FFP2 : masque FFP1 ou masque chirurgical Autres professionnels et l’entourage : Nécessité du port de masque respiratoire est à évaluer selon critères d’exposition Si pénurie et si l’exposition le requiert : FFP1 ou masque chirurgical Population générale : Masque chirurgical Ou d’une bavette en tissu En particulier dans les espaces publics fermés www.sante.gouv.fr : Plan grippe/fiches techniques/Mesures barrières 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe Aviaire 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe aviaire : historique des cas humains * Dont 77 conjonctivites isolées 20/10/2006 IFSI Sud

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Epizootie de grippe aviaire H5N1 en Asie, 2003 - 2004 17.12.03 08.01.04 12.01.04 23.01.04 02.02.04 24.01.04 28.01.04 20/10/2006 IFSI Sud

H5 et H7 = hautement pathogènes chez l’oiseau Grippe aviaire H5N1 : Vietnam, Thaïlande, Chine, Indonésie, Birmanie, Corée H7N7 : Pays-Bas (conjonctivite) H7N2 : NY H7N3 : Canada (Colombie britannique) (conjonctivites – céphalées) H9N2 : Hong Kong H5 et H7 = hautement pathogènes chez l’oiseau 20/10/2006 IFSI Sud

Caractéristiques du virus A(H5N1) Sensibilité Sensibilité à la chaleur (5 min à 60°C) Sensibilité au pH extrême Résistance 7 jours à 20°C 35 jours à 4°C dans les fientes 105 jours dans les écoulements de fientes 60 jours dans l’eau 20/10/2006 IFSI Sud

Oiseaux porteurs du virus IAHP H5N1 (génotype Z) en 2004/2005 (Asie) Falco peregrinus Columba livia Oiseaux aquatiques mais également chez les oiseaux terrestres Pathogène pour le poulet mais non pour le canard et la souris Passer montanus 20/10/2006 IFSI Sud

X Epizootie Situation en octobre 2006 Contact étroit Déjections Plumages… Avec virus Poule contractant la maladie Contamination (confinement Contacts étroits) = Epizootie Oiseaux sauvages, porteurs du Virus A(H5N1) Hôte naturel Contact étroit Poussières Plumes Déjections, Eau souillée Contamination Humaine (éleveurs…) X Grippe aviaire H5N1 Sans transmission interhumaine Situation en octobre 2006 20/10/2006 IFSI Sud

OCTOBRE 2006: pas de cas de transmission interhumaine du virus AH5N1.   OCTOBRE 2006: pas de cas de transmission interhumaine du virus AH5N1. Transmissions du virus A(H5N1): de la volaille à l’homme contexte de promiscuité, dans les élevages, hygiène précaire, dans des pays d’Asie   Nombre de cas observés chez l’homme contaminé par le virus AH5N1 année pays Nombre de cas Nombre de décès 1997 Hong Kong 18 6 2003 2 1 2004-2005 Thaïlande Vietnam Indonésie Cambodge Chine 22 93 14 4 5 42 9 Au 23 décembre 2005 / INVS 20/10/2006 IFSI Sud

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Hong-Kong 1997 18 cas = 6 décès Grippe aviaire, 2005 20/10/2006 IFSI Sud

Grippe Aviaire Cas Humain « Accidentels » Au contact de volailles malades Voie digestive : fientes Aerosols Virus aviaire non muté Transmission interhumaine = 0 ou ~ 0 20/10/2006 IFSI Sud

Principaux signes cliniques Grippe saisonnière vs aviaire _________________________________________ G.saison. G.aviaire humaine actuelle(H5N1) Signes % % ________________________________________________________ Fièvre>38 94 94-100 début brutal 82.5 toux sèche 78.2 67-100 fatigue 74.5 rhinorrhée 73.2 céphalée 72.3 22-100 myalgies 70.5 11-53 frissons 68.2 pharyngite 63.3 toux grasse 19.6 30-76 s.digestifs 14.1 17-70 bronchiolite 9 N Engl J Med 29/9/2005 20/10/2006 IFSI Sud

Manifestations cliniques humaines Sans transmission interhumaine Grippe aviaire H5N1 Sans transmission interhumaine L’incubation est de 1 à 3 jours pouvant aller jusqu'à 7 jours Signes généraux Hyperthermie > 38,5°C Asthénie aiguë Syndrome de détresse respiratoire aigu Signes digestifs : vomissements, diarrhées Défaillance multiviscérale L’excrétion virale débute un jour avant les signes physiques et dure 3 à 7 jours 20/10/2006 IFSI Sud

Nombre de décès humains confirmés « H5N1 » depuis décembre 2003 au 25 novembre 2005 Cambodge Indonésie Thaïlande Vietnam Chine Turquie Irak-Egypte… Total 4 (4 cas cliniques) 12 (17 cas cliniques) 14 (22 cas cliniques) 42 (93 cas cliniques) 3 (7 cas cliniques) 4 (21 cas cliniques) … 108 sur 201 cas cliniques 20/10/2006 IFSI Sud OMS

Zones de contamination humaine H5N1 Sans transmission interhumaine Foyers d’épizooties Zones de contamination humaine H5N1 Sans transmission interhumaine 20/10/2006 IFSI Sud

En France : communes « à risque » 56 cas : oiseaux sauvages 1 foyer : domestique 1 cas : cygne sauvage 20/10/2006 IFSI Sud

Transmission à l’homme du virus aviaire Glaxo\H290899\Hannoun.ppt 11/19/101 Transmission à l’homme du virus aviaire Virus aviaire H5 N1 circulant actuellement ne reconnaît pas l’espèce humaine Pas de propagation d’homme à homme : pas de contamination inter-humaine significative Le virus aviaire H5 N1 ne peut devenir un risque pandémique pour l’espèce humaine que s’il s’humanise Deux scénarii d’humanisation possibles Passage par un hôte intermédiaire : le porc Mutation génétique spontanée de la souche aviaire 20/10/2006 IFSI Sud 6

Recombinaison chez le porc Glaxo\H290899\Hannoun.ppt 11/19/101 Modalité d’humanisation du virus par recombinaison Virus aviaire H5N1 Virus humain H3N1 ( grippe saisonnière ) Recombinaison chez le porc PANDEMIE H5N1 H5N1 Humanisé Transmission interhumaine 20/10/2006 IFSI Sud 12

Transmission interhumaine Glaxo\H290899\Hannoun.ppt 11/19/101 Modalité d’humanisation du virus par mutation génétique Virus aviaire H5N1 H5N1 Humanisé Mutation génétique PANDEMIE H5N1 Transmission interhumaine 20/10/2006 IFSI Sud 12

La grippe aviaire H5N1 Octobre 2006 : aucun cas avéré de transmission entre humains du virus H5N1 n’a encore été mis en évidence. Cependant… la propagation de l’infection chez les oiseaux augmente la probabilité de l’apparition d’un nouveau virus grippal dans la population humaine. Comme tous les virus grippaux de type A, le sous-type H5N1 a une grande capacité à muter au cours du temps. 20/10/2006 IFSI Sud

La grippe aviaire H5N1 Toutefois, le virus pandémique n’existe pas encore Pour la première fois au monde, on dispose de moyens de lutte contre une pandémie. Cette dernière sera d’une ampleur variable, non prévisible mais pas systématiquement catastrophique 20/10/2006 IFSI Sud

Cinétique et impact d’une pandémie Hypothèses actuelles Cinétique et impact d’une pandémie en l’absence d’intervention sanitaire Cinétique 2 vagues successives de 8 à 12 semaines Hypothèses d’impact en santé 9 à 21 millions de malades 500 000 à un million de malades avec complications et hospitalisation 000 à plus de 200 000 décès Impact social Ralentissement de la vie sociale et économique Difficultés majeures pour les services essentiels (livraisons, transport, écoles…) Saturation rapide du système de soins (aggravé par l’absentéisme des personnels, eux-mêmes concernés) 20/10/2006 IFSI Sud

La grippe aviaire : soyons préparés ! Quels objectifs ? Quels moyens ? Surveiller l’émergence d’une transmission interhumaine actuellement Inexistante (rôle de l’OMS, de l’INVS) et identifier le nouveau virus pour fabriquer un vaccin adapt. - Mettre en place un réseau d’alerte - Détecter précocément les cas possibles 20/10/2006 IFSI Sud

La grippe aviaire : soyons préparés ! Quels objectifs ? Quels moyens ? - Limiter la propagation virale Isoler les cas possibles Instaurer un traitement adapté Mettre en place des mesures de protection pour les professionnels et l’entourage Faire appliquer les mesures d’hygiène adaptées Vacciner dès que possible Préconiser vaccination grippe saisonnière (éviter contact virus grippe saisonnière/virus grippe aviaire) 20/10/2006 IFSI Sud

La grippe aviaire : soyons préparés ! Quels objectifs ? Quels moyens ? Anticiper l’augmentation des besoins sanitaires liés à une possible pandémie grippale Privilégier le maintien à domicile Adapter la prise en charge hospitalière à la typologie et à la gravité des patients 20/10/2006 IFSI Sud

La grippe aviaire : soyons préparés ! Quels objectifs ? Quels moyens ? Surveiller l’émergence d’une transmission interhumaine actuellement Inexistante (rôle de l’OMS, de l’INVS) et identifier le nouveau virus pour fabriquer un vaccin adapté - Mettre en place un réseau d’alerte - Détecter précocément les cas possibles - Limiter la propagation virale Isoler les cas possibles Instaurer un traitement adapté Mettre en place des mesures de protection pour les professionnels et l’entourage Faire appliquer les mesures d’hygiène adaptées Vacciner dès que possible Préconiser vaccination grippe saisonnière (éviter contact virus grippe saisonnière/virus grippe aviaire) Anticiper l’augmentation des besoins sanitaires liés à une possible pandémie grippale Privilégier le maintien à domicile Adapter la prise en charge hospitalière à la typologie et à la gravité des patients 20/10/2006 IFSI Sud

Conduite à tenir face à un cas suspect sans transmission interhumaine Définition du cas à ce jour Cas suspect Tout appel pour un patient revenant d’un pays où sévit l’épizootie (INVS) avec signes cliniques de grippe Cas possible (déterminé après interrogatoire médical du patient) Patient revenant d’un pays où sévit l’épizootie Et critères définis 20/10/2006 IFSI Sud

Critères « cas possible » impliquant appel INVS 1ère situation Syndrôme respiratoire aigu (toux et/ou dyspnée) avec hyperthermie >38°C - revenant d’un pays avec cas humains notifiés (site internet INVS) - Ayant eu dans les 7 jours précédant le début de signes un contact prolongé et répété, < 1m, avec des volatiles (vivants ou morts) OU leurs fientes OU un contact avec un cas humain confirmé de grippe H5N1 2ème situation - Détresse respiratoire aigue au décours d’un syndrome grippal - Revenu depuis moins de 7 jours - Pas de cas humains notifiés dans le pays de provenance 20/10/2006 IFSI Sud

Plan gouvernemental de prévention et de lutte « PANDEMIE GRIPPALE » 20/10/2006 IFSI Sud

Le contenu du plan Prise en compte de la menace de pandémie  Stratégie générale de préparation et de réponse à une pandémie grippale - Procédures dans les différentes situations (épizootie, zoonose, pandémie) 20/10/2006 IFSI Sud

Les différentes situations Le plan gouvernemental distingue 7 situations :  Situations de 1 à 7  Pandémie = situation 6  A chaque situation - une série de mesures - un objectif 20/10/2006 IFSI Sud

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Principes généraux de prise en charge d’un cas possible Rôle du médecin traitant ou du praticien hospitalier Evaluation clinique et épidémiologique par le SAMU CENTRE 15 Information de l’InVS pour signalement et validation Information de la DDASS pour investigation des cas co-exposés Concertation avec l’infectiologie de l’établissement de santé de référence Prélèvement naso-pharyngé Isolement, mesures d’hygiène, traitement Maintien à domicile du patient si état clinique et contexte social le permettent Hospitalisation des premiers cas dans le service de maladies infectieuses le plus proche 20/10/2006 IFSI Sud

L’Appel Cas suspect Cas possible Appel pour syndrome grippal revient d’un pays siège d’épizootie L’Appel Médecin généraliste SAMU-Centre 15 Interrogatoire reprenant les critères discriminants Cas possible Appel à l’INVS par le Centre 15 pour discussion du cas Cas exclus Confirmation du « cas possible »par l’INVS 20/10/2006 IFSI Sud

L’orientation Orientation vers établissement de soins SAMU-Centre15 Information Information médecin traitant Médecin GROG DDASS Equipe protégée Masque FFP2 Casaque Gants Lunettes Prise en charge patient Porteur d’un masque chirurgical Orientation vers établissement de soins Avec service infectiologie OU Service de médecine avec infectiologue Circuits courts prédéterminés Hospitalisation en réanimation possible 20/10/2006 IFSI Sud

Infirmière d’organisation de l’accueil Médecin urgentiste Arrivée spontanée du patient dans un établissement de soins Infirmière d’organisation de l’accueil l Hyperthermie + toux = Masque chirurgical au patient Médecin urgentiste Interrogatoire reprenant les critères déterminants Lieu d’examen dédié ou SAMU-Centre15 DDASS Cas exclus Confirmation du « cas possible »par l’INVS 20/10/2006 IFSI Sud

Protection du personnel Prélèvement Protection du personnel au contact Tenue de travail Sur-blouse en intissée à usage unique, masque de type FFP2 Gants à usage unique Lunettes à usage unique pour toutes manœuvres sur la sphère ORL ou pulmonaire (aspiration, intubation, écouvillonnage…) 20/10/2006 IFSI Sud

Protection du personnel Prélèvement Jeter le matériel souillé dans les containers prévus à cet effet Déchets d’activités de soins à risque (DASRI) Réaliser une hygiène des mains (solution hydroalcoolique) Désinfecter le matériel (stéthoscope…) Désinfection du véhicule Aérer Désinfection/détergent classique » 20/10/2006 IFSI Sud

Protection du personnel Prélèvement Kit de prélèvement pré-constitué Écouvillonnage nasopharyngé Prélèvement dans réceptacle à triple emballage Envoi vers laboratoire dédié CNR avec transporteur agréé en convention avec le centre hospitalier, en lien avec le SAMU-Centre 15 20/10/2006 IFSI Sud

Traitement sans attendre les résultats Prélèvement: adressé dans un laboratoire P3 CNR grippe Résultats 24 à 48 h après le prélèvement Traitement curatif Prescrire le plus tôt possible Moins de 48h après de début des symptômes Après l’écouvillonnage (prélèvement naso-pharyngé) Osetalmivir (TAMIFLU®) Zanamivir (RELENZA®), par inhalation Les autres analyses des prélèvements peuvent être réalisées au sein de l’établissement de santé Tant qu’il n’y a pas de transmission inter humaine : pas de traitement préventif pour l’entourage (sauf si entourage ayant eu des contacts identiques au patient) 20/10/2006 IFSI Sud

Principes généraux pour le personnel soignant, Le patient, l’entourage Précautions standard Mesures d’isolement respiratoire de type gouttelettes Lavages de mains avec savon antiseptique et désinfection des mains avec solution hydro alcoolique Les soignants portent lors de réalisation de soins exposant aux sécrétions respiratoires Un masque de protection respiratoire individuel (FFP2) Des gants à usage unique Casaque et lunettes de protection Les déchets sont éliminés dans un sac poubelle étanche dans la filière des déchets d’activités de soins à risque infectieux 20/10/2006 IFSI Sud

Principes généraux pour le personnel soignant, Le patient, l’entourage Lavages de mains avec savon antiseptique Désinfection des mains avec solution hydro alcoolique Isolement en chambre individuelle Port d’un masque antiprojection dit « chirurgical » Utilisation de mouchoirs à usage unique Aération de la pièce 20/10/2006 IFSI Sud

Conclusion La menace d’une pandémie grippale humaine existe Pour l’instant, le virus H5N1 ne semble pas avoir de « potentiel pandémique » chez l’homme… Mais des modifications génétiques peuvent changer l’épidémiologie de ce virus D’autres virus du groupe A inattendus peuvent émerger ! 20/10/2006 IFSI Sud

Naissance, vie et mort des maladies infectieuses Charles Nicolle, 1930 Ce qui est nouveau, ce n’est pas la survenue d’une maladie antérieurement inconnue, c’est cette survenue au sein d’un monde qui se croyait définitivement aseptisé, protégé et tranquille. Les migrations humaines importeront en tous pays les maladies humaines et animales de chaque région. L’œuvre est déjà avancée, elle est assurée d’avenir. Il y aura donc des maladies nouvelles : c’est un fait fatal.  20/10/2006 IFSI Sud