Comparaison inhibiteur d’intégrase vs inhibiteur d’intégrase ARV-trial.com Comparaison inhibiteur d’intégrase vs inhibiteur d’intégrase QDMRK Study SPRING-2 Study ONCEMRK Study GS-US-380-1489 Study GS-US-380-1490 Study 1

Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI ARV-trial.com Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI Schéma de l’étude S48 S96 Randomisation* 1 : 1 Double aveugle n = 411 > 18 ans, naïfs d’ARV ARN VIH > 1 000 c/ml Pas de restriction sur les CD4 Pas de résistance primaire sur la TI ou la protéase DTG 50 mg QD + RAL placebo + 2 INTI** RAL 400 mg BID + DTG placebo + 2 INTI** n = 411 *Randomisation (DTG vs RAL) stratifiée sur ARN VIH (< ou > 100 000 c/ml) à l’inclusion et le choix des INTI ** Association INTI (TDF/FTC ou ABC/3TC si HLA-B*5701 négatif) sélectionné par l’investigateur Objectif Non infériorité de DTG à S48 : % ARN VIH < 50 c/ml en intention de traiter, analyse snapshot (taux de significativité unilatéral à 2,5 %, borne inférieure de l’IC 95 % de la différence = -10 %, puissance de 90 %) SPRING-2 Raffi F. Lancet 2013;381:735-43 2

Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI ARV-trial.com Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients DTG + 2 INTI n = 411 RAL + 2 INTI Age médian, ans 37 35 Femmes 15 % 14 % ARN VIH (log10 c/ml), médiane 4,52 4,58 ARN VIH > 100 000 c/ml 28 % CD4/mm3, médiane 359 362 CD4 < 200/mm3 13 % 12 % Coinfection VHB / VHC 2 % / 10 % 2 % / 9 % Combinaison INTI à J1 : TDF/FTC / ABC/3TC 59 % / 41 % 60 % / 40 % Interruption avant S48 47 (11,4%) 56 (13,6 %) Pour échec virologique n = 16 n = 24 Pour événement indésirable / Pour critère d’arrêt pour toxicité hépatique n = 8 / n = 2 n = 6 / n = 1 Perdu de vue n = 4 n = 7 Déviation du protocole / Retrait du consentement n = 13 / n = 4 n = 11 / n = 7 Interruption avant S96 62 (15 %) 79 (19 %) SPRING-2 Raffi F. Lancet 2013;381:735-43 ; Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35 3

Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI ARV-trial.com Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI Réponse au traitement à S48 25 50 100 75 87,8 85,4 Différence ajustée (IC 95 %) = 2,5 % (- 2,2 ; 7,1) 89,9 88,4 1,6 % (- 2,7 ; 5,9) ITT, snapshot Per protocole DTG + 2INTI RAL + 2 INTI ARN VIH < 50 c/ml Analyse principale % Non infériorité également mise en évidence dans les analyses en Kaplan-Meier de la proportion de patients sans échec virologique à S48 La proportion de patients atteignant le critère principal était similaire entre les sous-groupes dans les analyses combinant les charges virales élevées et basses et l’association d’INTI à l’inclusion Augmentation médiane CD4/mm3 : + 230 dans les 2 groupes SPRING-2 Raffi F. Lancet 2013;381:735-43 4

Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI ARN VIH < 50 c/ml à S48 selon les facteurs de stratification DTG 50 mg QD n = 411 RAL 400 mg BID n = 411 Différence en % (IC 95 %) DTG – RAL Nombre de répondeurs / Nombre évalués ARN VIH à l’inclusion ≤ 100 000 c/ml 267 / 297 (90 %) 264 / 295 (89 %) 0,4 (- 4,5, 5,3) > 100 000 c/ml 94 / 114 (82 %) 87 / 116 (75 %) 7,5 ( -3,1, 18,0) p = 0,236* Association d’INTI ABC/3TC 145 / 169 (86 %) 142 / 164 (87 %) - 0,8 (- 8,2, 6,6) TDF/FTC 216 / 242 (89 %) 209 / 247 (85 %) 4,6 (- 1,3, 10,6) p = 0,264* * Test d’homogénéité SPRING-2 Raffi F. Lancet 2013;381:735-43

Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI ARV-trial.com Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI Réponse du traitement à S96 25 50 100 75 80,8 76,4 % Différence ajustée (IC 95 %) = 4,5 % (- 1,1 ; 10,0) 83,5 80,4 3,2 % (- 2,1 ; 8,6) ITT, snapshot Per protocole 78 63 > 100 000 ARN VIH (c/ml) Association INTI 74 76 DTG + 2 INTI RAL + 2 INTI ARN VIH < 50 c/ml à S96 ITT snapshot, selon les facteurs de stratification ≤ 100 000 TDF/FTC ABC/3TC 82 86 77 SPRING-2 Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35 6

Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI Non répondeurs virologiques (ITT, snapshot) à S96 selon la stratification, n/N (%) DTG 50 mg QD n = 411 RAL 400 mg QD ARN VIH < 100 000 c/ml à l’inclusion 10/297 (3) 17/295 (6) ARN VIH > 100 000 c/ml à l’inclusion 12/114 (11) 26/116 (22) ABC/3TC 10/169 (6) 16/164 (10) TDF/FTC 12/242 (5) 27/247 (11) ABC/3TC (n = 169) TDF/FTC (n = 242) ABC/3TC (n = 164) TDF/FTC (n = 247) ARN VIH < 100 000 c/ml à l’inclusion 6/132 (5) 4/165 (2) 8/125 (6) 9/170 (5) ARN VIH > 100 000 c/ml à l’inclusion 4/37 (11) 8/77 (10) 8/39 (21) 18/77 (23) SPRING-2 Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35

Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI ARV-trial.com Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI Définition de l’échec virologique 2 ARN VIH consécutifs > 50 c/ml, à ou après S24 Critères pour réalisation des tests de résistance Tous les patients avec échec virologique Génotype de la TI et de l’intégrase sur échantillons inclusion et premier point échec Données de résistance DTG + 2 INTI , n = 411 RAL + 2 INTI, n = 411 J0-S48 S48-S96 Echec virologique 20 (4,9 %) 2 28 (6,8 %) 1 N avec génotype intégrase à l’inclusion et à l’échec 8 18 Emergence de mutations de résistance à INSTI 1* N avec génotype TI à l’inclusion et à l’échec 12 19 Emergence de mutations de résistance à INTI 4* * 1 patient avec mutations INSTI (T97T/A, E138E/D, V151V/I, N155H) et mutations INTI (A62A/V, K65K/R, K70K/E, M184V), 1 patient avec M184M/I, 1 avec M184M/V, 1 avec A62A/V SPRING-2 Raffi F. Lancet 2013;381:735-43 ; Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35 8

Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI ARV-trial.com Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI Evénements indésirables à S48 DTG + 2 INTI RAL + 2 INTI Au moins un événement indésirable 82 % 83 % EI chez > 5 % des patients dans un des groupes Nausées 14 % 13 % Céphalées 12 % Nasopharyngite 11 % Diarrhée Infection des voies respiratoires supérieures 6 % Vertiges Fièvre 5 % Fatigue 4 % Insomnie Bronchite Dépression 3 % Pharyngite Grippe Asthénie Syphilis 2 % SPRING-2 Raffi F. Lancet 2013;381:735-43 9

Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI ARV-trial.com Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI Anomalies biologiques divers grades : taux similaire entre les 2 groupes Evénements indésirables graves à S48 DTG + 2 INTI RAL + 2 INTI Au moins un EIG n = 29 (7,1 %) n = 31 (7,3 %) EIG lié au traitement de l’étude n = 3 n = 5 Aphasie n = 1 Arhythmie Convulsion n = 2* Diarrhée Hépatite Hypersensibilité Elévation CPK n = 1* * 1 patient avec convulsion et élévation CPK Tolérance entre S48 et S96 Evénements indésirables conduisant à l’arrêt : 0 pour DTG vs 3 pour RAL Pas d’événement indésirable grave lié au traitement SPRING-2 Raffi F. Lancet 2013;381:735-43 ; Raffi F. Lancet Infect Dis 2013; 13:927-35 10

Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI Modification moyenne créatinine sérique (µmol/l) au cours des 96 semaines J0 4 8 12 16 24 32 40 48 60 72 84 96 12,3 14,6 4,7 8,2 -20 -10 10 20 30 DTG 50 mg QD RAL 400 mg BID sem. Modification moyenne clairance créatinine estimée (formule CG) à S96 : - 19,6 ml/min pour DTG vs - 9,3 ml/min pour RAL Pas d’arrêt pour événement indésirable rénal au cours des 96 semaines SPRING-2 Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35

Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI ARV-trial.com Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI Conclusion DTG 50 mg QD est virologiquement non inférieur à RAL BID, en association à 2 INTI, à 48 et 96 semaines Pas de mutation aux INSTI au cours des 96 semaines, sous DTG DTG et RAL ont une tolérance et des effets indésirables similaires Faible taux d’arrêt pour événement indésirable : 2 % dans chaque groupe Entre S48 et S96 : faible nombre d’échecs virologiques et d’arrêts pour événement indésirable Pas d’arrêt pour toxicité rénale au cours des 96 semaines Augmentation moyenne de la créatinine avec diminution concomitante du débit de filtration glomérulaire estimé Survient dans les 2 groupes à S4 Se stabilise et ne se modifie pas jusqu’à S96 SPRING-2 Raffi F. Lancet 2013;381:735-43 ; Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35 12