IMPACT THERAPEUTIQUE DE L’EVALUATION DE LA CLEARANCE BLASTIQUE DANS LES LEUCEMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES M.A. LAATIRI Malte 2 Sept 2006

INTRODUCTION Rapidité de la réponse au traitement = Facteur pronostique important au cours des LAL Impact : * Corticosensibilité * Chimiosensibilité * Maladie résiduelle (MRD)

FACTEURS PRONOSTIQUES Faible risque Risque intermédiaire Haut Traitement Immuno phenotype GB Génétique Leucémie Age Sexe Pharmaco génétique Patient

CORTICOSENSIBILITE (1) EORTC, BFM, FRALLE, AIEOP Frottis sanguin à J8 PDN 60 mg/m2 + MTX it

CORTICOSENSIBILITE (2)

CORTICOSENSIBILITE (3) EORTC 58881 : CR 11,8 %, EFS 5y : 55 % (73 %) PL : J1 : CR : 10 % J2-J6 : 23 % J7 : 30 % Vilmer , Leukemia 14:2257-2266, 2000 Thyss , JCO 15:1824-1830, 1997

CORTICOSENSIBILITE (4) EORTC corticoR = VHR (58951) Indication d’allogreffe si T, CD10- ou GB > 100 000/mm3

CORTICOSENSIBILITE (5) BFM ALL-BFM 83 CR: 8 %, EFS 5y : 37 % (66 %) ALL-BFM 86 CR: 9 %, EFS 5y : 46 % (75 %) ALL-BFM 90 CR: 9 %, EFS 5y : 34 % (82 %) Schrappe , Leukemia 14:2205-2222, 2000

CORTICOSENSIBILITE (6) ALL-BFM 83 ALL-BFM 90 Schrappe , Leukemia 14:2205-2222, 2000

CORTICOSENSIBILITE (7) BFM corticoR = HR (ALL-BFM90) Indication d’allogreffe si CD10 - ou GB > 100 000/mm3 Peters , Leukemia 35:S9-S11, 2005

CORTICOSENSIBILITE (8) FRALLE 2000 CR → Groupe B2 : induction plus intensive (DNR 40 mg/m2 J22 J23, EDX 1g/m2 J22) consolidation : VEDA, COPADM

CORTICOSENSIBILITE (9) AIEOP AIEOP-ALL 88 CR: 14 %, EFS 5y : 55 % (71 %) Conter , Leukemia 14:2196-2204, 2000 AIEOP-ALL 91 CR: 12 %, EFS 4y : 42 % (61 %) AIEOP-ALL 95 : VHR, EFS 4y : 70 % Arico , Blood 15 July :420-426, 2002

CHIMIOSENSIBILITE (1) Myélogramme en fin d’induction J36, J29 ==> Echec : mauvais pronostic, VHR, greffe Parfois plus tôt : J7, J15, J22 SANS préphase St Jude, POG, CCG, UKALL

CHIMIOSENSIBILITE (2) Frottis J8 PDN, VCR DNR, Aspa Gajjar , Blood 15 August :1292-1295, 1995

CHIMIOSENSIBILITE (3) Gajjar , Blood 15 August :1292-1295, 1995

CHIMIOSENSIBILITE (4) M1: < 5 % CCG-193P, Gaymon , Med Pediatr Oncol 18 :273-279, 1990

CHIMIOSENSIBILITE (5) CCG-160 Miller , J Clin Oncol 7 :1807-1815, 1989

CHIMIOSENSIBILITE (6) Hammond , Med Pediatr Oncol 14 :124-134, 1986

CHIMIOSENSIBILITE (7) CCG-1952 M3 à J14 : DNR à J19 intensification de la post-induction EFS 5y : 63 % (M1 : 76 %) Nachman, N Engl J Med 23 :1663-71, 1998

CHIMIOSENSIBILITE (8) Gaynon , Leukemia 14:2223-2233, 2000

CHIMIOSENSIBILITE (9) Moelle J15 (St Jude XI et XII) Sandlund et al, Blood 100:43-7, 2002

CHIMIOSENSIBILITE (10) St Jude XI : 1984 - 1988 : moelle J15 blastes ≥ 5 % : 3,9 % EFS 5y : 21 % (73%) St Jude XII : 1988 - 1991 : moelle J15 blastes ≥ 5 % : 4,8 % EFS 5y : 11 % (70 %) Pui , Leukemia 14:2286-2294, 2000

CHIMIOSENSIBILITE (11) FRALLE 2000-A : moelle J21 Intérêt des anthracyclines dans les LAL B de risque stansard : induction plus intensive si chimiorésistance ( Rand si chimioS) (DNR 40 mg/m2 J22 J23, EDX 1g/m2 J22) consolidation : VEDA, COPADM

CHIMIOSENSIBILITE (12) BFM : moelle J15 Blastes < 5 % : 45 % : EFS 5y : 63 % Blastes ≥ 5 % : 55 % : EFS 5y : 86 % Schrappe , Leukemia 14:2205-2222, 2000 EORTC : moelle J15

Maladie résiduelle (1) PCR ou cytométrie de flux Diversement étudiée et appréciée par les différents protocoles thérapeutiques Souvent faite en fin d’induction, à 3 mois, 6 mois et en fin de traitement

Maladie résiduelle (2) EORTC 58881 178 enfants, PCR, suivi médian de 38 mois Vilmer , Leukemia 14:2257-2266, 2000

Maladie résiduelle (3) EORTC 58951 MRD par PCR ≥ 10-2 à J35 ==> VHR

Maladie résiduelle (4) I-BFM-SG 74 LAL T, PCR, 9 prélèvements Willemse , Blood 99:4386-4396, 2002

Maladie résiduelle (5) FRALLE 2000-A 433 LAL B, PCR à la fin de l‘induction 51/336 = 15 % : MRD + ==> DNR, EDX + conso intensive

Cumulative Incidence of Relapse Maladie résiduelle (6) St Jude (fin d’induction) 1 0.8 P<0.001 MRD+ (1 to 4%), n = 9 0.6 Cumulative Incidence of Relapse 0.4 MRD+(0.1% to <1%), n = 14 0.2 MRD+ (<0.1%), n = 19 MRD - n, = 123 2 4 6 8 Years Coustan-Smith et al, Blood 96:2691-6, 2000

Maladie résiduelle (7) St Jude (J19) RD  1% (n = 26) RD 0.1%-<1% (n = 14) P = 0.0021 RD 0.01%-<0.1% (n = 19) RD <0.01% (n = 51) 40.8 ± 10.6 33.2 ± 11.7 14.3 ± 9.7 6.0 ± 3.4 Coustan-Smith et al, Blood 100:52-58, 2002

ALLOGREFFE BFM / IBFM / EBMT Peters , Leukemia 35:S9-S11, 2005

LAL de l’adulte (1)

LAL de l’adulte (2) 50 CT 35 allo Forida, JCO 20:1094-1104, 2002 85 LAL B 50 CT 35 allo Forida, JCO 20:1094-1104, 2002

CONCLUSION (1)

CONCUSION (2)

CONCLUSION (3) Pui et al. Lancet Oncology 2:597-607, 2001

CONCLUSION (4) Probability 1 9 2 % ± 7 % X V ( 2 – p r e s e n t ) n = – p r e s e n t ) n = 1 8 . 9 . 8 . 7 . 6 Probability . 5 . 4 . 3 . 2 . 1 1 2 3 4 5 6 Y e a r s f r o m D i a g n o s i s