Cancer gastrique avancé et bevacizumab Pascal Artru, Hôpital privé Jean Mermoz, Lyon.

Etude AVAGAST Intérêt rajout bevacizumab à une chimiothérapie par 5FU cisplatine Dans le cancer gastrique avancé

Rationnel Résultats chimiothérapie seule décevants Efficacité trastuzumab (Etude ToGa) Corrélation entre expression VEGF et agressivité tumorale et pronostic

Capécitabine* + CDDP + Placebo AVAGAST : Bevacizumab dans le cancer gastrique avancé Etude phase III internationale Capécitabine* + CDDP + Placebo Capécitabine* + CDDP + Bevacizumab ADK Estomac ou JOG 1ère ligne Stratification : Zone géo. type de 5FU stade tumoral Beva. : 7,5 mg/kg / 3 sem. (jusqu’à PD ou tox.) Xeloda : 2000 mg/m2/j 14j/21 (jusqu’à PD ou tox.) CDDP : 80 mg/m2 / 3 sem (pdt 6 cycles) * 5FU autorisé si CI Capécitabine (6%) Objectif principal : Survie Globale  médiane SG de 10 à 12,8 mois pour HR : 0,78 Objectifs secondaires : SSP, RO, toxicité N = 774 ; 95% M+, IP OMS 1-0 : 95%, estomac : 87% / JOG 13%, intestinal : ~40% / diffus : ~50%  Asie – Pacifique : 50%  Europe : 32%  Amérique : 19% inclus de 09/2007 à 12/2008

AVAGAST : Bevacizumab dans le cancer gastrique avancé Etude phase III internationale : objectifs secondaires XP + placebo XP + Beva. SSP 5,3 mois 6,7 mois HR = 0,80 (p = 0,004) RO 37% 46% p = 0,03 Toxicité Placebo Beva HTA 0,5 6,2 Hémorragie 3,9 Cicatrisation Perforation digestive 0,3 2,3 Thrombose artérielle 2,1 1, 3 Thrombose veineuse 9,4 6,5 Mortalité 60 j. 5,8 3,1

AVAGAST: PFS

AVAGAST : OS Survie à un an: 50% vs 42% (p=0.03)

AVAGAST: OS Bénéfice surtout si formes diffuses vs intestinales et XP + placebo XP + Beva. HR Amérique 6, 8 mois 11,5 mois 0,63 (0.43-0.94) Europe 8,6 mois 11,1 mois 0,85 (0.63-1.14) Asie – Pacifique 12,1 mois 13,9 mois 0,97 (0.75-1.25) Bénéfice surtout si formes diffuses vs intestinales et Si intestinales formes distales ++

Pourquoi ces divergences ? Différences de prise en charge: 2nde ligne 61% Asie vs 31% Europe vs 25% Amérique Différentes maladies: plus de type diffus en Asie, moins de JOG moins de métas viscérales plus de maladies peritonéales minimes Shah M et al., ASCO GI 2012

Pts per arm (placebo/bev) Disease subtype Region Pts per arm (placebo/bev) Median OS, mo (placebo/bev) OS hazard ratio (95% CI) Type 1 All 35/35 11.3/10.4 1.05 (0.59, 1.89) Asia 5/9 11.3/NR 0.39 (0.10, 1.58) Non-Asia 30/26 12.8/10.4 1.50 (0.77, 2.93) Type 2 206/176 9.3/11.9 0.83 (0.65, 1.06) 115/100 11.0/13.5 0.96 (0.69, 1.34) 91/76 6.5/9.9 0.68 (0.48, 0.97) Type 3 126/155 11.1/13.3 0.87 (0.64, 1.16) 54/72 15.5/13.9 1.10 (0.70, 1.73) 72/83 9.0/11.7 0.72 (0.48, 1.07)

SG en Europe et Amérique

AVAGAST biomarqueurs Taux élevé de VEGF A circulant Neuropiline co recepteur du VEGF A - taux élevé meilleur pronostic - taux faible meilleur effet du beva

Méta-analyse 2012 25 essais randomisés depuis 2005 8 asiatiques 17 occidentaux ou mixtes Plus de type diffus, moins de JOG en Asie Moins de tox hémato et diarrhée en Asie Meilleur pronostic en Asie Gain de 10% de survie à un an si 2nd ligne Hsu C et al., Gastric cancer 2012

Conclusion Une étude négative… Erreurs stratégiques de l’industrie… Une maladie hétérogène. Place pour nouvel essai … type diffus ou intestinal distal ?