Analyse conformationnelle 1. Définitions - Rappels * Analyse conformationnelle : étude des différentes conformations que peut adopter une molécule * Les différentes conformations d’une molécule sont obtenues par simple rotation de liaison s Butane-2,3-diol Les différentes liaisons sigma d’une molécule sont susceptibles de tourner sur elles-mêmes, ce qui place différemment dans l’espace les groupements les uns par rapport aux autres. Les différentes structures ainsi obtenues sont les différentes conformations des molécules. Certaines de ces structures sont plus stables que d’autres, ce sont les conformations privilégiées, Une molécule passera globalement plus de temps dans ces conformations là que dans les autres, * Molécules : mouvements constants – Conformations privilégiées : les plus stables

2. Influence de la conformation des molécules sur leur réactivité 2.1. Exemple en synthèse anti H B Br La conformation d’une molécule a une influence sur sa réactivité : exemple la réaction d’élimination E2, qui pour avoir lieu, impose que les atomes partants (dans l’exemple H et Br) soient en position anti l’un par rapport à l’autre. C’est ce que l’on appelle le contrôle stéréoélectronique d’une réaction. Dans le cas d’une E2, la création de liaisons (=recouvrement de l’orbitale contenant les deux électrons de la base avec une orbitale sigma* de H, recouvrement des deux orbitales p des 2 carbones pour former la liaison pi après réhybridation) se fait en même temps que la rupture de liaisons (donc rupture de recouvrements d’orbitales) : les orbitales pour se recouvrir doivent être les unes en face des autres, donc l’ensemble H-C-C-Br doit être dans le même plan.

2.2. Exemple concernant la réactivité biologique Amoxicilline (antibiotique de la famille des pénicillines) OH O Une molécule complexe adopte une ou plusieurs conformations privilégiées, donc une certaine forme dans l’espace. Le fait de pouvoir se fixer sur un récepteur biologique pour exercer une activité est fortement fonction de cette forme (qui doit s’adapter à la forme du site actif du récepteur). Dans le cas des pénicillines, intervient de plus la conformation du cycle lactame (amide cyclique) : cycle à 4 sommets, donc conformation pliée du type cyclobutane (cf paragraphe ci-après correspondant).Le carbone d’un CO d’une fonction amide n’est normalement pas assez électrophile pour pouvoir être attaqué par un nucléophile faible comme –OH (à cause de la conjugaison doublet de N – liaison pi). Cependant dans le cas d’une pénicilline, le O=C-N n’est pas plan (conformation pliée du lactame), la conjugaison ne s’exerce donc pas. Dans ce cas-là, le C=O de l’amide « récupère » la potentialité électrophile classique d’une cétone, le cycle lactame peut être ouvert par le OH de la chaîne latérale d’une sérine avec formation d’une liaison covalente de type ester entre antibiotique et enzyme, ce qui conduit à l’inhibition de cette enzyme responsable de la paroi bactérienne, et donc à une action antibiotique. Site actif Site actif Enzyme responsable de la synthèse de la paroi bactérienne Enzyme responsable de la synthèse de la paroi bactérienne

Examen des conformations « remarquables » obtenues par saut de 60° 3. Facteurs influençant la stabilité des conformations – Série acyclique 3.1. Contrainte de torsion Exemple éthane CH3-CH3 Examen des conformations « remarquables » obtenues par saut de 60° + 12,5 KJ/mole Barrière de rotation Pour avoir une idée de la conformation d’une molécule en fonction de sa structure, il faut connaître les principaux facteurs affectant la stabilité d’une conformation. La contrainte de torsion est la contrainte qu’il faut exercer sur une structure pour la faire passer d’un état décalé stable à un état éclipsé peu stable par apport d ’énergie prise au milieu. Cette énergie est relativement minime pour l’éthane, la liaison sigma C-C effectue une rotation complète des milliers de fois à la seconde. Cependant le fait que la conformation décalée soit plus stable que la conformation éclipsée fait qu’une molécule d’éthane passe le plus clair de son temps en conformation décalée. Pour la grande majorité des molécules, sauf exception (cf cyclopropane ci-après), ceci peut être généralisée : seule les conformations décalées ont une existence significative, les conformations éclipsées sont considérées comme un simple état de transition entre deux conformations décalées. - 12,5 KJ/mole Seules les formes décalées ont une réelle existence (éclipsées = état de transition)

3.2. Interactions stériques Exemple butane CH3-CH2-CH2-CH3 synpériplanaire sp antipériplanaire ap anticlinal ac synclinal sc sp 24 ac ac 14 4 Le deuxième facteur affectant la stabilité d’une conformation est l’existence éventuelle d’interactions de type stérique (= de volume). Quand des atomes ou groupes d’atomes sont trop proches dans l’espace, ils se gênent. ap sc sc ap 4 conformations « remarquables » : ap, ac, sc, sp

Détermination de la ou des conformation(s) privilégiée(s) ap ac sc sp décalée éclipsée décalée éclipsée Contrainte de torsion Contrainte de torsion Interactions stériques : à considérer pour des substituants en position gauche (à 60°) sauf H/H Interactions stériques ap 4 Gauches H / CH3 Parmi les 4 conformations que l’on peut distinguer pour le butane au niveau de sa liaison centrale : seules les deux conformations décalées ap et sc ont une existence significative à cause de la contrainte de torsion. Si l’on détaille les interactions stériques pour ces deux conformations, on trouve pour ap 4 interactions de type gauches entre CH3 et H (une interaction chaque fois que CH3 est en position gauche = à 60°, de H), sachant qu’il n’y a jamais d’interaction stérique entre deux H (atome trop petit). Pour sc, on détaille 2 interactions de type H/CH3 et une de type CH3/CH3, cette dernière étant très importante, bien plus que CH3/H. Ceci explique que la conformation ap soit surreprésentée par rapport à sc pour le butane. ap >> sc sc 2 Gauches H / CH3 + 1 CH3/CH3 Analyse conformationnelle : butane : ≈ 80 % ap, ≈ 20 % sc

3.3. Interactions électroniques  Moment dipolaire Moment dipolaire d’une structure = somme des moments dipolaires des liaisons Plus le moment dipolaire est grand, plus cela déstabilise la structure Exemple du 1,2-dibromoéthane BrCH2-CH2Br : 4 conf remarquables : ap, ac, sc, sp éclipsées ap sc Analyse conformationnelle : pratiquement 100 % d’ap Troisième facteur influençant la stabilité des conformations, qui concerne les molécules à liaisons polarisées : les facteurs électroniques. Pour le 1,2-dibromoéthane, seules les conformations décalées sont envisageables (en raison de la contrainte de torsion). En admettant qu’un Br ait le même encombrement qu’un CH3, nous devrions retrouver pour cette molécule à peu près la même chose que pour le butane : 80% ap et 20% sc. Or la forme ap est pratiquement la seule représentée. Un autre facteur entre en jeu : le moment dipolaire des conformations. L’orientation relative des liaisons polarisées n’est pas la même pour toutes les conformations, et donc le moment dipolaire des différentes conformations n’est pas le même. Le moment dipolaire plus faible pour ap que pour sc pour le dibromoéthane est un facteur supplémentaire de stabilité, ap devient encore plus favorisée que dans le cas du butane. Interactions stériques Interactions électroniques ap 4 Gauches H / Br m ≈ 0 ap >>> sc sc m > 0 3 Gauches : 2 H / Br + 1 Br / Br

 liaison hydrogène : interaction « électronique » favorable à la stabilité Exemple de l’éthylèneglycol HOCH2-CH2OH : 4 conf remarquables : ap, ac, sc, sp éclipsées OH ap sc Détermination de la conformation privilégiée : Interactions électroniques Interactions stériques m l H ap 4 Gauches H / OH m ≈ 0 non Pour le 1,2-dihydroxyéthane (=éthylèneglycol), seules les conformations décalées sont envisageables (en raison de la contrainte de torsion). Le moment dipolaire de ap est plus faible que celui de sc et en admettant qu’un OH ait le même encombrement qu’un CH3 ou un Br, nous devrions retrouver pour cette molécule à peu près la même chose que pour le 1,2-dibromoéthane : 100% ap. Or elle existe principalement dans la conformation sc. Ceci s’explique par le fait que dans le cas de l’éthylèneglycol, une liaison hydrogène (rappel : liaison hydrogène = hétéroatome électronégatif-H------- hétéroatome électronégatif) s’établit dans la conformation sc (et ne peut pas se faire en ap) : cette liaison intramoléculaire stabilise fortement sc. sc >>> ap sc m > 0 3 Gauches : 2 H/OH + 1OH/OH oui Or analyse conformationnelle : principalement sc

4. Conformations en série cyclique Facteurs influençant la stabilité des conformations : * Contrainte de torsion * Effets stériques * Effets électroniques si structures polaires (m, liaison H) + contrainte angulaire (ou tension de cycle) éventuelle 109° Tout autre angle pour sp3 = contrainte Pour un cycle, aux facteurs affectant la stabilité des conformations des molécules acycliques vient s’ajouter un facteur supplémentaire : la valeur de l’angle des carbones sp3 du cycle. La valeur « normale » est au environs de 109° (équidistance des doublets électroniques de liaisons qui se repoussent mutuellement). Un cycle adoptera une conformation si possible décalée (contrainte de torsion), et qui sera le meilleur compromis des autres contraintes. Les cycles adoptent des conformations : 1) évitant si possible la forme éclipsée 2) réalisant un compromis en fonction des autres facteurs

Pas très stable, réactif (comme une liaison p) 4.1. Cyclopropane Angles de 60° Structure éclipsée Pas très stable, réactif (comme une liaison p) Exemple de réactivité : Le cyclopropane en C3 est forcément plan : angles de 60°, très loin des 109°, et structure éclipsée implique que ce cycle est très peu stable, donc réactif.

Analyse conformationnelle 1. Définitions - Rappels 2. Intérêts de connaître les conformations privilégiées 2.1. Influence sur la réactivité chimique 2.2. Influence sur la réactivité biologique 3. Facteurs influençant la stabilité des conformations – Série acyclique 3.1. Contrainte de torsion 3.2. Interactions stériques 3.3. Interactions électroniques 4. Conformations en série cyclique 4.1. Cyclopropane 4.2. Cyclobutane

Structure non éclipsée Interconversion conformationnelle 4.2. Cyclobutane 90° + structure éclipsée 89° Structure non éclipsée Interconversion conformationnelle Le cyclobutane en C4 est un peu moins contraint que le cyclopropane (donc un peu plus stable, bien que réactif). Il adopte une conformation « pliée », qui lui permet avant tout de se dégager de la contrainte de torsion. Sa mobilité conformationnelle (= due à la rotation des liaisons sigma) est faible, Il subit le phénomène d’interconversion conformationnelle (= passage d’une conformation privilégiée à l’autre) des milliers de fois à la seconde. Pas très stable, mais plus que le cyclopropane

Analyse conformationnelle 1. Définitions - Rappels 2. Intérêts de connaître les conformations privilégiées 3. Facteurs influençant la stabilité des conformations – Série acyclique 4. Conformations en série cyclique 4.1. Cyclopropane 4.2. Cyclobutane 4.3. Cyclopentane

108° mais structure éclipsée si plan 4.3. Cyclopentane 108° mais structure éclipsée si plan 104° Structure non éclipsée Interconversion conformationnelle Le cyclopentane est un cycle assez stable : dans sa conformation « enveloppe », il possède des angles de liaison de 104°, relativement proche de 109°, et est proche d’une structure de type décalé. Il subit également de façon de très rapide le phénomène d’interconversion conformationnelle. Assez stable

Analyse conformationnelle 1. Définitions - Rappels 2. Intérêts de connaître les conformations privilégiées 3. Facteurs influençant la stabilité des conformations – Série acyclique 4. Conformations en série cyclique 4.1. Cyclopropane 4.2. Cyclobutane 4.3. Cyclopentane 4.4. Cyclohexane

120° + structure éclipsée si plan 4.4. Cyclohexane 120° + structure éclipsée si plan Interconversion conformationnelle Le cyclohexane est un cycle très stable : dans sa conformation privilégiée chaise, ses angles de liaison sont de 111° (proche de 109°), et la structure est décalé. Le phénomène d’interconversion conformationnelle, très rapide, fait passer d’une forme chaise à une autre forme chaise. Conformation chaise (perspective)

Conformation chaise la plus stable (privilégiée) * Etapes de l’interconversion : conformations intermédiaires + htes en énergie -17 KJ + 46 KJ +17 KJ - 46 KJ chaise Demi-chaise Bateau Demi-chaise chaise Demi-chaise Bateau La très grande majorité des dérivés du cyclohexane existe sous la conformation chaise, la plus stable. chaise chaise Conformation chaise la plus stable (privilégiée) Conformation bateau : certains dérivés

* Placement des hydrogènes axe Newman selon C1-C2 et C5-C4 : axe Interaction gauche CH2 / CH2 C1 C5 Conformation décalée Les liaisons C-H du cyclohexane (et les liaisons C-substituant pour les dérivés du cyclohexane) peuvent adopter deux types de position : position axiale ou position équatoriale. Les liaisons axiales, comme les liaisons équatoriales, sont placées alternativement au-dessus et en-dessous du plan moyen de la molécule. Un H ou un substituant au-dessus du plan est en cis par rapport à tout H ou tout substituant également placé au-dessus du plan; un H ou un substituant au-dessous du plan est en cis par rapport à tout H ou tout substituant également placé au-dessous du plan. Un H ou un substituant au-dessus du plan est en trans par rapport à tout H ou tout substituant placé au-dessous du plan. Seuls les H (ou substituants) en position axiale sont en situation d’être en position anti par rapport à un autre H (ou substituant), ceci sera important pour la réactivité de ces composés. Rappel : anti sur C adjacents - H en position axiale et H en position équatoriale - H en cis, H en trans - 2 H en anti : forcément axiaux Type CRAM

La forme chaise est la seule conformation significative du cyclohexane 1 4 Type CRAM La forme chaise est la seule conformation significative du cyclohexane Cyclohexane = cycle très stable Le phénomène d’interconversion a pour conséquence de faire passer tout H (ou tout substituant) de la position axiale à la position équatoriale et inversement. Interconversion : liaison équatoriale liaison axiale Substituants en anti = en axial chacun sur C adjacents

Analyse conformationnelle 1. Définitions - Rappels 2. Intérêts de connaître les conformations privilégiées 3. Facteurs influençant la stabilité des conformations – Série acyclique 4. Conformations en série cyclique 4.1. Cyclopropane 4.2. Cyclobutane 4.3. Cyclopentane 4.4. Cyclohexane 4.5. Cyclohexène

4.5. Cyclohexène sp2 : angles 120° Le cyclohexène respecte la géométrie sp2 au niveau de la double liaison, les carbones sp3 essaient de respecter l’angle de 109° en se dégageant de la contrainte de torsion : le cyclohexène adopte la conformation demi-chaise.

Analyse conformationnelle 1. Définitions - Rappels 2. Intérêts de connaître les conformations privilégiées 3. Facteurs influençant la stabilité des conformations – Série acyclique 4. Conformations en série cyclique 4.1. Cyclopropane 4.2. Cyclobutane 4.3. Cyclopentane 4.4. Cyclohexane 4.5. Cyclohexène 4.6. Dérivés monosubstitués du cyclohexane

Dérivés monosubstitués qqsoit R : équatorial 70-100% 4.6. Dérivés monosubstitués du cyclohexane H R H R  Méthylcyclohexane : R = CH3 95% équatorial- 5% axial La conformation privilégiée d’un dérivé monosubstitué du cyclohexane est bien sur le cyclohexane en forme chaise. Si l’on compare les deux conformations chaise possibles qui s’interconvertissent, l’une fait apparaître le substituant R en position équatoriale, l’autre en position axiale. Les interaction s stériques à prendre en compte pour un dérivé du cyclohexane sont ce que l’on appelle les interactions diaxiales 1,3 (les substituants en position relative 1,3 sur le cycle et en position axiale sont très proches dans l’espace. Il n’y a cependant pas de gêne, donc pas d’interaction stérique, entre deux H). L’existence de ces ID 1,3 pour la conformation qui fait apparaître R en position axiale fait que la conformation pour laquelle R est en équatorial est surreprésentée par rapport à l’autre.  t-Butylcyclohexane : 100 % équatorial conformation verrouillée par t-Bu : pas d’interconversion possible pour ce composé R = Interactions diaxiales 1,3 Dérivés monosubstitués qqsoit R : équatorial 70-100%

Analyse conformationnelle 1. Définitions - Rappels 2. Intérêts de connaître les conformations privilégiées 3. Facteurs influençant la stabilité des conformations – Série acyclique 4. Conformations en série cyclique 4.1. Cyclopropane 4.2. Cyclobutane 4.3. Cyclopentane 4.4. Cyclohexane 4.5. Cyclohexène 4.6. Dérivés monosubstitués du cyclohexane 4.7. Dérivés disubstitués du cyclohexane

4.7. Dérivés disubstitués du cyclohexane 4.7.1. Dérivés dialkylés  cis -1,2-diméthylcyclohexane R *Assimilable à un méso  *Achiral S H CH3 H H H CH3 CH3 CH3 ae ea Pour ce composé, l’examen des différentes ID 1,3 susceptibles d’exister pour chacune des deux conformations chaises possibles montre qu’elles sont équivalentes. 2 ID 1,3 CH3 / H 2 ID 1,3 CH3 / H Proportions équivalentes

4.7. Dérivés disubstitués du cyclohexane 4.7.1. Dérivés dialkylés  Trans -1,2-diméthylcyclohexane R R H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 ee aa Pour ce composé, l’examen des différentes ID 1,3 susceptibles d’exister pour chacune des deux conformations chaises possibles montre que la conformation ee est bien plus stable que la conformation aa. Ce composé existe donc principalement en conformation ee. Si l’on compare les 1,2-diméthylcyclohexane cis et trans : la conformation privilégiée du cis est ae (un des méthyl est en position axiale, donc deux interactions diaxiales 1,3 CH3/H), la conformation privilégiée du trans est ee (pas d’ID 1,3) : le dérivé trans est plus stable que le cis. Remarque : afin de ne pas inverser les configurations quand on passe de la structure type Cram à la représentation en perspective (chaise), il faut considérer que l’on regarde la chaise par le dessus, et placer vers soi les substituants apparaissant en Cram à l’avant (par ex CH3 bleu). 4 ID 1,3 CH3 / H Pas d’ID 1,3 CH3 / H ee largement majoritaire (+ stable) cis : ae / trans : ee  Isomère trans plus stable que le cis

4.7. Dérivés disubstitués du cyclohexane 4.7.1. Dérivés dialkylés  Cis -1,3-diméthylcyclohexane achiral H CH3 CH3 Me CH3 ee aa 2 ID 1,3 CH3 / H 1 ID 1,3 CH3 / CH3 Pas d’ID 1,3 ee largement majoritaire (+ stable)

4.7. Dérivés disubstitués du cyclohexane 4.7.1. Dérivés dialkylés  Trans -1,3-diméthylcyclohexane (énantiomère RR ou SS) H CH3 H CH3 H CH3 CH3 H ae ea 2 ID 1,3 CH3 / H 2 ID 1,3 CH3 / H Conformations ae : stabilité équivalente Cis : ee / trans : ae  isomère cis plus stable que isomère trans

4.7. Dérivés disubstitués du cyclohexane 4.7.1. Dérivés dialkylés  cis -1-méthyl-4-propylcyclohexane H CH3 C3H7 H H H C3H7 CH3 ae ea 2 ID 1,3 CH3 / H 2 ID 1,3 C3H7 / H C’est le substituant le plus volumineux qui se place en équatorial de préférence

4.7. Dérivés disubstitués du cyclohexane 4.7.1. Dérivés dialkylés  1-méthyl-4-t-butylcyclohexane cis et trans CH3 t-Bu t-Bu H CH3 H cis trans pas d’ID 1,3 2 ID 1,3 CH3 / H Pour le 1-méthyl-4-t-butylcyclohexane, le dérivé trans est plus stable que le cis

4.7. Dérivés disubstitués du cyclohexane 4.7.2. Dérivés avec hétéroatomes Il faut prendre en compte les effets électroniques (moment dipolaire, possibilité liaison H)  Trans-1,4-dibromocyclohexane H Br H ee aa Br Br H Br H m ≈ 0 m ≈ 0 Interactions stériques : pas d’ID 1,3 4 ID 1,3 Br / H Polarités : équivalentes Analyse conformationnelle : ee prépondérant

4.7. Dérivés disubstitués du cyclohexane 4.7.2. Dérivés avec hétéroatomes  Trans-1,2-dibromocyclohexane H Br H aa ee Br H Br H Br Interactions stériques : pas d’ID 1,3 4 ID 1,3 Br / H Polarités m aa < mee Analyse conformationnelle : 75% aa et 25% ee dans un solvant apolaire type CCl4 (dans l’acétonitrile CH3CN, c’est l’inverse)

maa > mee 4.7. Dérivés disubstitués du cyclohexane 4.7.2. Dérivés avec hétéroatomes  Cis-cyclohexane-1,3-diol R *Assimilable à un méso *Achiral S H OH OH HO OH ee aa Interactions stériques : 2 ID 1,3 OH / H + 1ID 1,3 OH / OH Pas d’ID 1,3 maa > mee Polarités liaison hydrogène OH / OH possible (si pseudo-cycle à 5 ou 6 , ici à 6) Pas de liaison hydrogène OH / OH possible Forme aa prépondérante

Exercice n°4 1ère session 2007 Donnez une représentation type CRAM des structures 1 à 4 suivantes en spécifiant à chaque fois si le composé est chiral ou achiral : chiral achiral chiral

Analyse conformationnelle 1. Définitions - Rappels 2. Intérêts de connaître les conformations privilégiées 3. Facteurs influençant la stabilité des conformations – Série acyclique 4. Conformations en série cyclique 4.1. Cyclopropane 4.2. Cyclobutane 4.3. Cyclopentane 4.4. Cyclohexane 4.5. Cyclohexène 4.6. Dérivés monosubstitués du cyclohexane 4.7. Dérivés disubstitués du cyclohexane 5. Conformations en série polycyclique 5.1. Décalines (decahydronaphtalènes)

5.1. Décalines (jonction cis) (jonction trans) * Décaline cis ae ea

* Decaline trans Pas d’interconversion possible Conformation ee verrouillée : H obligatoirement axiaux

Comparaison d’hydroxydécalines cis et trans OH OH H H Pas d’interconversion possible OH est en équatorial et le reste Pas d’interconversion possible OH est en axial et le reste Les décalines trans sont utilisées pour étudier l’influence de la conformation sur la réactivité

Analyse conformationnelle 1. Définitions - Rappels 2. Intérêts de connaître les conformations privilégiées 3. Facteurs influençant la stabilité des conformations – Série acyclique 4. Conformations en série cyclique 5. Conformations en série polycyclique 5.1. Décalines 5.2. Stéroïdes

5.2. Stéroïdes 5.2.1. Structure des stéroïdes Les 6 carbones de jonction sont asymétriques  Dérivés du stérane tout trans : A / B, B / C, C / D Hormones stéroïdes …  Dérivés du stérane possédant des jonctions cis Exemple Glucosides cardiotoniques, origine végétale (digoxine etc)

5.2.1. Structure des stéroïdes  Stérane tout trans La conformation est bloquée ; la configuration donne l’orientation des éventuels substituants. aucune interconversion possible

Récepteur GR (stéroïdes) d’après Doweyko (DDR 2007) Une variation de la structure peut rapidement induire un changement d’activité ago / antag Une variation de la structure induit un changement d’activité (ici par déplacement Hélice 12). On savait qu’un gpt volumineux en 11 donnait plutôt une action antagoniste

* Testostérone et épitestostérone a

Épiestradiol à activité réduite * Estrogènes La structure spatiale de l’estradiol est imposée par la planéité de A aromatique et la forme consécutive demi-chaise de B, ce qui bloque la disposition des deux OH Épiestradiol à activité réduite

Exercice 2 (sept. 2004, 5 points sur 30 = 3,3 sur 20) Représenter le 3-t-butylcyclohexanol A en configuration (1R, 3R) : - selon Cram (compléter la structure donnée au niveau des atomes de carbone 1 et 3) - selon une représentation perspective en conformation chaise, - selon une représentation de Newman de cette forme chaise (axes C6-C1 et C4-C3, compléter la structure donnée au niveau des carbones d’indice 1, 3, 4 et 6) : H t-Bu HO 1 3 H HO 1 3 t-Bu 6 4

Chapitre 2 – Détermination de mécanismes réactionnels 1. Définitions - Classification des mécanismes Un schéma de mécanisme réactionnel décrit, parfois en plusieurs étapes, comment les réactifs se transforment en produit(s) de réaction, au moyen de flèches montrant le déplacement des électrons (du nucléophile à l’électrophile)

La classification des mécanismes est basée sur la nature de la rupture de liaisons : Hétérolytique : Mécanisme ionique Homolytique : Mécanisme radicalaire Mécanisme péricyclique Les électrons se déplacent dans un cycle lors de l’état de transition A envisager en présence de lumière et ou d’initiateur type R-O-O-R Les doublets d’électrons ne sont jamais désappariés * Substitutions nucléophiles ou électrophiles * Substitutions radicalaires * Réactions de Diels-Alder… … * Additions nucléophiles ou électrophiles * Additions radicalaires … * Certaines éliminations … B doit être un groupe partant (= nucléofuge)

B = GP GP GP

2. Réactions élémentaires et complexes de type A + B  C, ou A + B  C + D Rappel A + B  C Interm. réact. Réaction complexe SN1, E1… Réaction élémentaire (concertée) SN2, E2… Une réaction est principalement caractérisée par : sa vitesse (hauteur de l’état de transition) la stabilité comparée A+B / C sa réversibilité éventuelle Conditions opératoires : influence la cinétique :catalyseur qui abaisse ET, concentration A/B, T°C, …

A + B  C + D par exemple isomères produit le plus stable = produit thermodynamique : produit le plus vite obtenu = produit cinétique : D D D majoritaire produit le plus stable = thermodynamique : D produit le plus vite obtenu = produit cinétique : C Le rapport D / C dépend des conditions opératoires et de la (ir)réversibilité de la réaction

produit le plus stable = thermodynamique : D produit le plus vite obtenu = produit cinétique : C Le rapport D / C dépend des conditions opératoires et de la (ir)réversibilité de la réaction Réactions irréversibles : C majoritaire Réactions réversibles : Conditions « équilibrantes » : D majoritaire (on cherche à favoriser la réversibilité) Conditions « cinétiques » : C majoritaire (on cherche à diminuer la réversibilité) Le produit le plus stable est souvent majoritaire , mais pas toujours…

3. Rappels sur les mécanismes réactionnels La plupart des réactions : nucléophile dense en électrons + électrophile pauvre en électrons Nucléophile : entité neutre d- ou négative, pouvant disposer d’au moins 1 doublet d’électrons Nu Les entités chargées sont plus réactives que l’entité correspondante neutre Électrophiles : entité neutre d+, ou positive, disposant d’une orbitale vacante ou susceptible de l’être

Facteurs stéréoélectroniques influençant le mécanisme : les réactions sont dépendantes de l’orientation des orbitales des réactifs

AN sur C=O Contrôle électronique : attaque Nu selon l’angle de Bürgi-Dunitz (entre 100 à 109°) Contrôle stérique : aldéhydes plus réactifs que cétone

4. Détermination de mécanismes 4.1 Exemple de la réaction de Cannizzaro  Information expérimentale 2 Dismutation du benzaldéhyde : oxydation et réduction

 Considérer la nature des réactifs en présence : nucléophile, électrophile ? Acide benzoïque par départ d’ transfert d’hydrure H2O * Utilisation des isotopes (D ou T à la place de H, 18O, 13C, 15N…..) L’hydrogène servant à la réduction en alcool provient bien de l’aldéhyde