Immunogénétique et Immunopathogénie des rhumatismes inflammatoires Séminaire Inflammation IFR 133 Éric TOUSSIROT Rhumatologie Besançon

Polyarthrite Rhumatoïde

HLA-DRB1 et PR DR1 ® DRB1*01: *0101 à *0104 Épitope partagé: séquence commune position 70-74 HVR3 chaîne DRb1 ® QKRAA, QRRAA, RRRAA ® DRB1*0101,*0102, DRB1*0401,*0404,*0405, DRB1*1001

Autres polymorphismes Immunogenetique PR Epitope partagé Association PR- DRB1*0101,*0401, *0404 (J Rheumatol, 1999) Relation sévérité maladie (DRB1*0401-vascularite, DDB) Non expression en dh PR Relation PR-HLA DRB1* selon charge électrique p4 (Xp4n protecteur) (Reviron, Arthritis Rheum, 2001) Autres polymorphismes HLA DM: association PR et DMA*0103 (Human Immunol, 2000) TAP: association PR et TAP2 Thr565 (Eur J Immunogenet, 2002)

EBV et PR RANA (EBNA-1, séquences Gly-Ala) EBV et transformation cell B: PR +++ Présence EBV et synoviale PR: - hybridation in situ (ARN) - immunohistochimie - PCR (ADN) - cell T CD8+ synoviale et réactivité protéines synoviale PR: lymphome (LNH), EBV

Liaison moléculaire EBV-PR Gp110 EBV: proteines gB herpes viridae Cycle réplicatif, expression RE, surf cell. B infectées Réactivité croisée gp110 et HLA DRB1*0401 Roudier, PNAS, 1989

Réponse cellulaire gp110 et polymorphisme HLA-DR Influence génétique sur réponse immune spécifique gp110 50 sujets sains, génotypage HLA DRB1*, épitope partagé ou non, homozygote, hétérozygote Dilution limite Réponse opposée DR7 / DRB1*0404

Réponse cellulaire gp110 et activité, sévérité PR Réponse gp110 EBV PR < Témoins Relation réponse gp110 / VS, CRP PR avec atteinte extra-articulaire réponse gp 110 basse Ann Rheum Dis, 2000

Réponse cellulaire gp110 liquide synovial 9 PR / 10 rhumatismes inflam. autres Réponse gp110 liquide synovial Niveau réponse PR > Témoins PR: Réponse liquide > sang circulant → Ac anti gp 110 PR vs autres Rhum Inflam, relation activité/ sévérité maladie

Réponse anti-TNFa Polymorphisme promoteur TNFa 308 A/G Association génotype 308 G/G et bonne réponse TNFa Autres pathologies: SpA ? Mugnier, Arthritis Rheum, 2003

Spondylarthropathies

HLA Classe I soluble- SpA HLA Classe I soluble: protéolyse, épissage alternatif Rôle immuno-modulateur: greffe, VIH, HCV, SEP HLA-Is ↑ PR, LED Résultats SpA: ↓ HLA-Is

Voies de co-stimulation lymphocytaire et SpA CTLA4s SpA vs T Immunophénotypage CTLA4,CD25, CD45RO (FoxP3) Lymphocyte T Cellule présentatrice d’antigènes CD28 B7-1 (CD80) B7-2 (CD86) CTLA4 CD40 ligand CD40 ICOS ICOS ligand PD-1 PDL 1-2 + -

Variation cytokines inflammatoires et Bisphosphonates Pamidronate et SpA Autres bisphosphonates et SpA: zolendronate, ibandronate IL-1, IL-6, TNFa,IFNg, IL-10, IL-4, IL-5, VEGF

Taux circulants et réserve intracellulaire en TNFa des cellules T et NK dans la PR, la SA, la gonarthrose.

Autres projets Angiogénèse et SpA: ↑ VEGF SpA vs T (Clin Exp Immunol, 2003) Tolérance orale extraits bactériens E.Coli (hsp 60) induction population cellulaire T reg (IL-10 ) Inflammation et os Rhum Inflam: marqueurs remodelage osseux (Rheumatology, 1998, 1999, 2001, 2005), leptine et adipocytokines, OPG / RANK ligand. Système nerveux végétatif et inflammation: PR (J Rheumatol, 1993), SA (Ann Rheum Dis, 1999)

Collaborations INSERM U645 UPRES EA2284, IFR 133, Besançon INSERM EMI 9940, Marseille Explorations Fonctionnelles Rénales et Métaboliques, Besançon