REVIEW AND META-ANALYSIS Chemotherapy Before Liver Resection of Colorectal Metastases Friend or Foe? Reza KIANMANESH Pole DUNE (Dig Uro Néphro Endoc) Service de chirurgie générale, digestive et endocrinienne, CHU Robert Debré, UFR de Médecine de Reims rkianmanesh@chu-reims.fr

Résécabilité des MH CCR < 4 métastases Marge R0 Maladie extra-hépatique = 0 Classe III Classe II Classe I Résection POSSIBLE (borderline) Non-résécables Facilement résécables non résécables ≥ 7 segments < 25% foie résiduel < 2 seg contigus résection étendue ≥ 5 segments > 25% < 40% foie résiduel hépatectomie G, D ou moins < 4 segments ≥ 40% foie résiduel Pawlik TM, et al. J Gastrointest Surg. 2007;11:1057-1077.

MH: principales causes de non-résécabilité N = 40 pts initialement non résécables Bio CT Capital hépatique insuffisant <5% Nombre de métastases 14% Taille des métastases 60% Taux de résection (%) 10 20 30 40 50 60 70 Principales causes de non résécabilité Localisation des métastases 36% EP Ligature Le taux de résection après chimiothérapie d’induction dépend de la cause initiale de non résécabilité Pozzo C, Basso M, Cassano A et al.Neoadjuvant treatment of unresectable liver ddisease with irinotecan and 5-fluorouracil plus folinic acid in colorectal cancer patients. Ann Oncol. 2004;15:933-39.

Evolution des taux de réponse « CCRm » 75-85% Folfoxiri+ (Erbitux ou Bévacizumab)* 66% Folfoxiri* 77% Folfiri+Erbitux Kras wt (1) CRYSTAL liver metastases Folfox/Folfiri+Erbitux Kras wt (1) 70% CELIM liver metastases 57,3% Folfox + Erbitux Kras wt(2) 57,3% Folfiri + Erbitux Kras wt(3) 47% Folfiri + Erbitux Kras ITT(3) 46% Folfox + Erbitux Kras ITT(2) IFL + bevacizumab ITT (5) 45% 39% Folfiri (3) 38% Folfox/xelox + bévacizumab (4) 38% Taux de réponse % Folfox/Xelox (4) 10 20 30 40 50 60 70 80 1. Folprecht Lancet 2009; 2. Bokemeyer JCO 2009; 3. Van Cutsem NEJM 2009; 4. Saltz WCGIC 2007; 5. Hurwitz NEJM 2004, *Garufi JCO 2008, *Flcon JCO 2008

Métastases hépatiques CCR 85% non d’emblée résécables 15% résécables d’emblée Chimiothérapie downsizing Chimiothérapie néoadjuvante 10-20% devenues résécables 70-80% NON RESECABLES CHIRURGIE Chimiothérapie 2ème - 3ème ligne Chimiothérapie adjuvante 5

MH CCR d’emblée résécables Classe I

EORTC 40983: MHCCR d’emblée résécables Rando Chirurgie FOLFOX4 6 cycles (3 mois) N=364 malades < 5 MH résécables Critère de jugement principal : survie sans récidive à 3 ans Nordlinger B, et al. Lancet 2008

Résultats (EORTC 40983): CT (Folfox4) périop améliore la SSR 100 90 80 p=0.041 CT Peri-op 70 60 survie sans récidive + 8.1% à 3 ans 50 36.2% 40 30 Chirurgie seule 20 28.1% 10 (année) 1 2 3 4 5 6 CT périopératoire standard (3 mois avant et 3 mois après chirurgie) pour les malades ayant MH résécables (n limité à 4) Nordlinger B, et al. Lancet 2008

MH CCR D’EMBLÉE RÉSÉCABLES FOLFOX 4 périopératoire semble apporter plus de bénéfices chez les malades ayant des MH d’emblée résécables qui présentent*: ACE élevé (>5ng/mL, surtout > 30ng/mL) Malades PS=0 et BMI <30 Indépendamment du nombre (unique versus 2-4) des MH Altérnatives au FOLFOX 4: Xelox* Xelox + Bévacizumab** Place de biothérapie ? (nv essais EORTC) *Sorbye, Ann Surg 2012 *Gruenberger, BMC Cancer 2008 **Gruenberger, J Clin Oncol 2008

MH CCR NON-résécables Classe II et III

MH multiples ou bilobaires Consensus d’experts internationaux (ICACT 2009) Y-a-t’il un potentiel de résécabilité ? NON – classe III OUI – classe II, III Statut KRAS Sauvage Muté Erbitux + CT Bevacizumab + CT Statut KRAS Sauvage Muté Erbitux ou bevacizumab + CT Bevacizumab + CT Place de FOLFOXIRI +/- Th ciblées ? Protocole METHEP2 (bio ou triCT plus biothérapies) Adam R, et al Ann Oncol 2010

Répondeurs  Proposer la Chirurgie MH CCR Classe II, III Répondeurs  Proposer la Chirurgie

Stratégies Multimodales - Multidisciplinaires: CT, Chirurgie, RFA…

Exemple de Chimiothérapie de DOWNSIZING Classe III CHIRURGIE EN PLUSIEURS TEMPS* *Kianmanesh, JACS 2003, *Karoui BJS 2010

Downsizing of MHCCR Classe II, III Après CT downsizing: 6 cures de FolFox - Erbitux Exérèse en un temps + RF Repeat imaging showed that RB had a marked response to treatment. The metastases had shrunk dramatically, allowing RB to undergo surgery, as shown in the images presented on this slide.

Liver surgery for CRLM: new goals NUMBER LOCATION LARGEST DIAMETER EXTRAHEPATIC DISEASE OLD HOW CAN WE ACHIEVE R0 (R1) VOLUME FLR QUALITY FLR NEW Figueras et al Dis Colon Rectum 2007 Daniel et al. HPB, 2007 Charnsangavej C, et al. Ann Surg Oncol. 2006 Nordlinger et al. Ann Oncol 2009

Outcome of SURGERY: risky upon CT (type, duration) Foie de chimio = Foie pathologique Etat du parenchyme %age foie restant/foie total 30% 35-40% 40-45% Zorzi et al. BJS 2007

Objective: We conducted a systematic review of the published literature to critically assess benefits and risks of the use of preoperative chemotherapy in patients presenting with colorectal liver metastases.

45 – 66% 4.7 – 15% 19.9-23.9mo

1-37% CR:0,5-60% PR:20-72% SD:7-49% 17-37mo

PD: (37% 5FU) PD: 5-26% SV5 28-60%

0-58% 6-98% 5-51%

13-100% 0-5% 1-37%

Stéato-hépatite (irinotecan) SOS (Oxaliplatine) Stéatose + lésions inflammatoires (CASH) Risque plus élevé si surcharge pondérale Durée et nombre des cures Dilatation et obstruction sinusoïdale (SOS), 78% des malades traitées*, fibrose perisinusale, Maladie VO, ± péliose, HNR et stéatose (5FU)** “Yellow Liver” “Blue Liver” Fernandez FG et al. J Am Coll Surg 2005, 200: 845-853 *Rubbia-Brandt L. Ann Oncol 2004, 15: 460-466 **Nakano H, Jaeck D. et al. Ann Surg 2008,247:118-24

Ann Surg 2008,247:118-24

Chimiothérapie préopératoire (oxali ou irino) augmente le risque de l’hépatectomie majeure Ann Surg 2006; 243:1-7

Conclusion: -Downsizing CT allows resection in 1/3 of patients with initially unresectable CRLM -Routine neoadjuvant CT is not recommended for resectable CRLM due to its toxicity without clear efficacy on survival -For Borderline CRLM neoadjuvant CT may identify good responders with favorable tumor biology and thus a better outcome

Conclusions: prise en charge MH CCR reste MULTIDISCIPLINAIRE MH classe I (d’emblée résécables) : A priori bon pronostic: CT périopératoire FOLFOX 4, exérèse R0, surveillance Bénéfice FOLFOX 4 périopératoire, surtout si ACE élevé, PS 0, BMI < 30 MH multiples ou bilobaires, classe II et III : CT périopératoire FOLFOX 4, FOLFIRINOX ou FOLFOX, FOLFIRI+BIOTHERAPIE Si > 6 cycles, se poser la question de toxicité Anticiper une exérèse chirurgicale dès 2-3 cures (un temps, deux temps, embolisation, RFA) Faire CT première (2-3 mois) puis réévaluer pour la chirurgie Opérer avant Hépatotoxicité si type II (borderline) Biopsie du foie non tumoral, selon durée et type CT, SCORES, AST, GGT Ne pas opérer les malades en progression EP et CT possible à priori sans risque sur la régénération (MSKCC, 2010) EP D’AUTANT PLUS FACILE QUE LE GESTE EST LOURD

Merci

Quand proposer la chirurgie après CT ? The more prolonged the Chemo… The higher the Number of lines… AVANT TOXICITE HEPATIQUE (AST, GGT, Bili) DÉLAIS d’arrêt CT: 4-6 semaines 1-6 cycles 1 line 2 lines 3 lines > 6 cycles The lower the Survival after liver resection…

Ribero D et al. Cancer 2007;110;2761-7 Amélioration des lésions de SOS post-oxaliplatine par Bevacizumab (bev) J Surg Oncol. 2012 Effect of bevacizumab added preoperatively to oxaliplatin on liver injury and complications after resection of colorectal liver metastases. van der Pool AE, Marsman HA, Verheij J, Ten Kate FJ, Eggermont AM, Ijzermans JN, Verhoef C. Bevacizumab added to oxaliplatin-based CTx may protect against moderate sinusoidal dilatation without significantly influencing morbidity.

CONCLUSIONS An increasing number of patients with CLM currently receive oxaliplatin-based chemotherapy, including adjuvant treatment after stage III colon cancer, induction therapy to convert extensive metastases to resectability, or perioperative treatment in patients with resectable metastases. RNH may occur in one of five patients, with an increased risk of postoperative morbidity after hepatectomy. Elevated serum GGT and bilirubin are useful markers to detect RNH that does not contraindicate hepatic resection.