Recommandations sur la prise en charge des cancers colorectaux des personnes âgées Dr Duc Sophie 28/06/2013

Incidence CCR en France : 3ème rang (données INVS) 75 % entre 65 et 85 ans

Seconde cause de mortalité par cancer en 2011 (InVs)

Caractéristiques des CCR chez le sujet âgé Cancers du colon droit plus fréquents après 65 ans, (hémorragiques +++) Diagnostic à un stade plus avancé Chirurgies en urgence et palliatives plus fréquentes Pronostic moins bon que les patients jeunes (Kemppainen Gerontologist 1993)

Les questions ? Le patient va-t-il mourir de son cancer ou d’une autre cause? Va-t-il souffrir de son cancer? Peut-il tolérer un traitement? Quels sont les résultats des traitements anti cancéreux chez le sujet âgé?

En théorie, la prise en charge des sujets âgés est identique à celle des sujets jeunes Adaptation individuelle en fonction du terrain En pratique Moins de dépistage Moins d’investigations diagnostiques Moins de prise en charge en milieu spécialisé Traitements souvent non adaptés

Une prise en charge non optimale 65-74 ans 75-84 ans ≥85 ans Chirurgie curative 75% 73% 67% Absence de chirurgie 6% 11% 21% Chirurgie en urgence 15% 18% 29% Stade IV 22% 25% Données agrégées de 28 études de population. Faivre j et al.Eur j cancer 2009

Chirurgie Seul traitement curatif Doit toujours être proposée Est utile à chaque fois qu’elle est faisable Les sujets âgés sont ceux dont la mortalité opératoire a le plus diminué au cours des 20 dernières années (Mitry BRJSurg 2002)

Facteurs prédictifs de mortalité opératoire 2533 patients ≥ 80 ans opérés (GB-Irlande) : Facteurs prédictifs de mortalité post opératoire à 1 mois État général des patients Après 70 ans, 55% des décès post opératoires: Complications cardio-pulmonaires Variables RC p Âge [80-85[ [85-90[ [90-95[ ≥ 95 1 1,07 1,79 2,89 Ns <0,05 Chirurgie en urgence 1,94 Stade IV 1,89 Ø résection tumorale 1,15 Heriot et al. Dis Colon Rectum 2006 Fielding Lancet 1989

Type de chirurgie ColonTransverse Médian Colectomie Subtotale ou segmentaire Curage ganglionnaire +++ > 12 ganglions C.Côlon descendant: Hémicolectomie G C.Côlon Dt: Hémicolectomie droite C.Sigmoïde: Sigmoïdectomie

Quelle technique ? Pas d’argument pour modifier la technique opératoire habituelle Laparoscopie Bénéfices Morbidité post opératoire (Tuech SurgEndosc 2000) Durée d’hospitalisation Autonomie (Stocchi, Dis Colon Rectum 2000) Rétablissement de continuité Taux de fistule n’augmente pas avec l’âge Surmorbidité liée aux complications médicales et non pas chirurgicales (Barrier AmJSurg 2003, Vironen Dis Colon Rectum 2004) Rectum : Résultats fonctionnels après rétablissement de la continuité jugés bons par 85% des patients (Phillips Dis Colon Rectum 2004) Déterminant du pronostic des patients âgés : caractère complet et curatif de la chirurgie

Formes compliquées, occlusives Ttt Chirurgical 2 temps (Hartmann) - Colostomie G - Résect° tumorale - Suture moignon rectal Rétablissement à 8sem. pour 50-60% pts!! Prothèse Colique endoscopique ou radiologique Avantages:  Colostomie morbidité Chirg. Sdaire , après bilan extension

Chirurgie hépatique MH synchrones 10 à 25%, métachrones 20% dans les 3 ans Chirurgie → survie à 5 ans > 30% (Minagawa AnnSurg 2000) N=178, âge médian 74 ans (DeLiguori Crit Rev Oncol Hematol 2008) →SG à 3 ans 43%, 5 ans 31% →Complications 38%, Mortalité postopératoire 4,9% →Comparables aux données chez le sujet jeune. →Pas de données au-delà de 80 ans. Recommandations d’experts de la SIOG (Papamichael Ann Oncol 2009) Patients en bon état général ne doivent pas être exclus. Jamais en urgence → bilan d’extension complet Alternative malades à risque: radiofréquence percutanée, résultats comparables à la chirurgie (Elias BrJSurg 2002)

Chimiothérapie Objectif : préserver une bonne qualité de vie Controversée après 75 ans Bénéfice potentiel / risque de toxicité ? Comment sélectionner les malades ? Difficultés liées aux faibles effectifs de patients dans les essais cliniques Ne pas sous traiter alors que les malades âgés en ont majoritairement la volonté (Extermann JCO 2003), même s’ils acceptent moins bien les effets secondaires (Yellen JNatlCancerInst 1994) pour un même gain de survie Ne pas sur-traiter et induire des toxicités Objectif : préserver une bonne qualité de vie

Chimiothérapie adjuvante Recommandations chez le sujet jeune Stades III FOLFOX 6 mois Options LV5FU2 IV 5FU Oral Stades II à haut risque Pas de consensus 5FU oral FOLFOX PRUDENCE André NEJM 2004 Chez le sujet âgé → sous traitement +++ < 75 ans: 92% 75-79 ans: 46% 80-84 ans: 16% JM Phelip 2010

Pourquoi une chimiothérapie adjuvante ? Risque de rechute local faible , risque de rechute à distance +++ Taux de survie à 5 ans Espérance de vie augmente

Pourquoi une chimiothérapie adjuvante ? Analyses sur données individuelles de 7 essais randomisés CHIRURGIE vs CHIRURGIE + 5FU N= 3351 (15% > 70 ans) Pas de différence d’efficacité en fonction de l'âge Bénéfice pour la survie globale à 5 ans, 71% vs 64% Bénéfice pour la survie sans récidive à 5 ans, 69% vs 58% Toxicité identique, plus de leucopénies sévères (8% vs 4%, p=0.05) Sargent, NEJM 2001

Pour qui ? Stades III Stades II: pas de bénéfice au 5FU après 70 ans Espérance de vie supposée supérieure à l’espérance de vie en cas de rechute (étude QUASAR Lancet 2007)

Quelle chimiothérapie adjuvante ? LV5FU2 Équivalence du 5-FU oral Toxicités digestives et hématologiques moins fréquentes Plus de syndromes mains pieds +++ Nécessité d’évaluer les fonctions cognitives Ajout de l’Oxaliplatine ? PRUDENCE, au cas par cas entre 70 et 75 ans Données contradictoires Efficacité potentielle Toxicité certaine Initiation dans les 8 semaines après la chirurgie Sargent 2001, Neugut 2006, Zuckermann 2009 Twelves NEJM 2005 Goldberg JCO 2006, André MOSAIC JCO 2009, Mc Clearly ACCENT 2009

CCR métastatique Médiane survie globale Soins de confort : 5 mois 5FU – acide folique : 12 mois Folfiri : 16 mois Folfox / xelox : 17 mois Folfiri + avastin : 21 mois

Progrès dans le traitement des CCRM Survie en mois FOLFIRI + cetuximab FOLFIRI FOLFIRI FOLFOXIRI FOLFIRI 5FU-CDDP LV5FU2 IFL LV5FU2 FOLFOX IFL + bevacizumab FUFOL LV5FU2 BSC

Évolution des toxicités % de neutropénie grade 3-4 FOLFOX FOLFIRI LV5FU2 FUFOL LV5FU2 LV5FU2

Formes métastatiques opérables Chirurgie hépatique + chimiothérapie périopératoire par FOLFOX Survie après résection des métastases hépatiques : 25 à 40% à 5 ans Chimiothérapie pré-opératoire Diminution de la taille des métastases Evalue la chimiosensibilité des tumeurs Chimiothérapie post-opératoire Traitement des micrométastases hépatiques ou extra-hépatiques

Métastases extra-hépatiques résécables Recommandation thésaurus 2009 Pas de recommandation pour les métastases pulmonaires (radiofréquence, chirurgie) Carcinose péritonéale : chimiothérapie intrapéritonéale +/- hyperthermie chez des patients sélectionnés (pas après 70 ans, morbidité importante)

Formes métastatiques non opérables Traitement Sans attendre les symptômes; OMS 0, 1, 2 Preuve anatomo-pathologique d’adénocarcinome Patient informé des bénéfices/risques Adaptation du protocole au patient Chimiothérapies 5 Fluorouracile, Irinotecan, Oxaliplatine, Capécitabine Thérapies ciblées Bevacizumab : Ac monoclonal anti-VEGF Cetuximab : Ac monoclonal anti-EGFR Panitumumab : Ac monoclonal anti-EGFR totalement humanisé

Toxicités propres de chaque produit de chimiothérapie 5-FU cardiaques Oxaliplatine Neurologiques Irinotecan Diarrhée Capécitabine Syndrome mains/pieds Bevacizumab HTA-protéinurie-MTE (artérielles+++) Cétuximab Cutanée (éruption acnéiforme)

Recommandations thésaurus 2009 Référence Monochimiothérapie par 5FU +/- bevacizumab En cas de progression ajout de l’oxaliplatine ou de l’irinotécan +/- Ac anti-EGFR Alternative Bi-chimiothérapie +/- bevacizumab FOLFIRI + cetuximab (si KRAS non muté)

5FU chez le sujet âgé Faisable et utile chez des patients sélectionnés Etudes rétrospectives ou de phase II : tolérance et efficacité du 5-FU chez des sujets de plus de 70 ans en bon état général comparables à celles de sujets plus jeunes Analyse combinée de 22 essais de phase II et III n=3825 dont 629 > 70 ans, 5FU, CCRM Amélioration de la SG chez des sujets âgés identique à celle des sujets jeunes (10,8 mois vs 11,3 mois p=0,31) (Aparicio Gastroenterol Clin Biol 2005) (Folprecht AnnOncol 2004)

CAPECITABINE Précaution +++ Risque d’augmentation de toxicité +++ en rapport avec une altération de la fonction rénale

Oxaliplatine - Irinotecan Étude rétrospective n=66, 75-88 ans (médiane 78) Oxaliplatine ou Irinotecan → possible chez les malades en bon état général → sans sur-toxicité sévère → efficacité similaire Mais sélection +++ : 60% sans comorbidités sévères Analyse 4 essais prospectifs / 5FU vs 5FU-irinotecan n=2092 <70 ans et 599 >70 ans → Bénéfice en taux de réponse, SG et SSP, maintenu après 70 ans →Toxicités sévères non augmentées → Sauf neutropénies (33 vs 40%) et stomatites (5 vs 10%) (p<0,05) (Aparicio BrJCancer 2003) (FolprechtJCO 2008)

Thérapies ciblées Aucune étude prospective sur des effectifs importants Etude observationnelle Bévacizumab N= 2953 patients dont 363 > 75 ans Seule la fréquence des accidents thromboemboliques est plus élevée (4 vs 1,5%) Cetuximab 27 patients > 70 ans efficacité et tolérance comparables aux sujets plus jeunes Pas d’étude sur l’impact des biothérapies sur la qualité de vie et le maintien de l’autonomie (Kozloff 2008 ASCO). (Bouchahda Crit Rev Oncolo Hematol 2008)

Études en gériatrie Facteurs prédictifs de la faisabilité d’une CT n= 123, âge médian 80 ans, CCRM, 5FU/5FU+Irinotecan Toxicités grade 3-4 : Irinotecan, MMSE <27, IADL Hospitalisation : MMSE, GDS Facteurs prédictifs de mortalité précoce n=364, 1ère ligne de CT Stade avancé, MNA, TUG Dénutrition : Facteur indépendant de décès précoce et de toxicité des chimiothérapies Aparicio JCO 2013 Soubeyran JCO 2012

La radiothérapie dans le cancer du rectum Cancers du bas et moyen rectum T3, T4 et/ou N1-N2 Diminue les récidives locales 2 Schémas Court : 5x5gray en une semaine (augmentation des effets secondaires tardifs) Long : 2 gray par semaine pendant 5 semaines Aucune étude prospective établissant son bénéfice chez le sujet âgé, mais plusieurs études ont établi sa faisabilité Pas de données démontrant le bénéfice d’une radiochimiothérapie par rapport à la radiothérapie seule RT: Utilisation peu fréquente chez les sujets âgés

Radiothérapie pelvienne (RT) Étude Francaise, n=95 (âge médian 74 ans), RT préop (+ chimio dans 20%): → SG à 3 ans = 65%, Pas d’effet de l’âge sur la survie →Taux de récidive locale 16% → Mais patients sélectionnées : 70% 1 comorbidité Étude de phase 3 Néerlandaise 230 patients >75 ans / 1126 patients <75 ans → > 75 ans, meilleure SSR 81 vs 66% p=0,03 → Survie sans métastase après RT préop 81 % vs 69% chirurgie seule (p=0,04). → SG à 5 ans non modifiée après RT préop (Lorchel Gastroenterol Clin Biol 2009) (Kapiteijn NEJM 2001)

Conclusion (1) Recommandations actuelles cancer du colon Opérable : chirurgie Non opérable : chimiothérapie la moins toxique en 1ère ligne : 5FU puis bithérapie (oxaliplatine / irinotecan) ou tri-thérapie (thérapie ciblée) Si occlusion : prothèse colique

Conclusion (2) Cancer du rectum Opérable Radio ou radiochimiothérapie préopératoire, puis chirurgie Évaluation multidisciplinaire Non opérable : tout se discute: radiothérapie, chimiothérapie, abstention

Conclusion (3) Tolérance et efficacité de la chimiothérapie chez des patients sélectionnés Privilégier la qualité de vie Essayer d’améliorer la survie Sans être toxique Amélioration de la prise en charge implique l’inclusion des sujets âgés dans les essais cliniques