Physiopathologie de l’insuffisance rénale aiguë DIU Néphrologie pédiatrique Le 13 avril 2010

Introduction Situation fréquente Diminution brutale de la FG Physiopathologie de l’IRA 2/24 Situation fréquente Mortalité toujours élevée Diminution brutale de la FG Impossibilité épuration déchets azotés Impossibilité maintien homéostasie Association multi viscérale fréquente Définition… >200µmol/l chez l’adulte X2 par rapport à l’état antérieur Mesure de clairance Symptomatologie d’autant plus marquée qu’il existe une oligoanurie ou un état hypercatabolique Homéostasie hydro électrolytique, élimination des déchets organiques Peut survenir sur un état antérieurement pathologique type IRC

Généralités Inflammatoire Toxique Hémodynamique Immunitaire … Physiopathologie de l’IRA 3/24 État antérieur ? Inflammatoire Réparation Toxique Défense Cicatrices ? Hémodynamique Immunitaire Aggravation …

Généralités DFG IRC dialyse Physiopathologie de l’IRA L’iceberg 1000 4/24 Créatinine µmol/l DFG 100% 1000 Normal Compensation Néphrons encore fonctionnels 50% 10% 50 Début de la néphropathie IRC dialyse

Les insuffisances rénales Physiopathologie de l’IRA Les étiologies 5/24 Glomérulaire Vasculaire Pré rénale NTA(*) Interstitielle Pré rénale Hypovolémie absolue Hypovolémie relative Vasodilatation systémique Vasoconstriction rénale IC Post rénale lithiases, fibrose rétro péritonéale, rétention aiguë d’urine Rénales NTA 75% des IRA (toxique, ischémique) Post rénale Rénale (*) Nécrose tubulaire aigüe Lameire N. Lancet 2005;365:417-30

Bases physiologiques Équilibre du DSR et du DFG/PAM Physiopathologie de l’IRA IRA pré rénale 6/24 Équilibre du DSR et du DFG/PAM Diminution absolue du VSC Hémorragie Déshydratation Diminution relative chronique du VSC Insuffisance cardiaque Cirrhose Sténose ou occlusion artérielle AINS ACE ARAII dans certaines conditions

Bases physiologiques Cortex Médullaire Physiopathologie de l’IRA Organisation néphronique 7/24 Cortex Macula densa Médullaire Artère lobaires, artères arquée puis artères interlobulaires et enfin artérioles afférentes glomérulaires, capillaires glomérulaires, artérioles efférentes puis capillaires péritubulaires ¾ du DSR va au cortex PO2 20 mmHg

Bases physiologiques Réponse à une hypoperfusion rénale Physiopathologie de l’IRA Régulation fines 8/24 (*) Réponse à une hypoperfusion rénale Équilibre vasoconstriction / vasodilatation Dépend de l’état basal Angiotensine II Prostaglandine [NO] endothélium ∑ adrénergique Bradykinine RCT Glomérule NO PAM [NaCl] Rα AT1 50 mm Hg Après vasoconstriction Myocytes Art pré Glom. Une IRF qui va à son terme donne une IRA par NTA liée à l’hypoperfusion mal corrigée Faire schéma de mise en route du système rénine angiotensine aldostérone Au niveau de l’APréG il s’agit d’un réflexe myogène de vasodilatation Adénosine en flash vasoconstriction en continue vasodilatation NO PHG Autorégulation(*) Art post Glom. Action médullaire Adénosine Endothéline 1 PHG pression hydrostatique intracapillaire glomérulaire ET-A ET-B (*) Bernsten critical care in nephrology 1998;167:676-88

En pathologie Variables en fonction de l’état antérieur Attention Physiopathologie de l’IRA Reins et médicaments 9/24 Variables en fonction de l’état antérieur AINS et rein sain RAS AINS et déshydratation  DSR Idem anti COX 1 & 2* Attention Association Règles de prescription Surveillance en cas de modification clinique En déshydratation concentration de vasoconstricteur élevé donc équilibre plus instable

En pathologie Modèles d’IRA L’hypoperfusion ne suffit pas… Physiopathologie de l’IRA Nécrose tubulaire aiguë 10/24 Modèles d’IRA Ischémie reperfusion Septique L’hypoperfusion ne suffit pas… IRA ischémique entraine une  DFG Mais pourquoi persiste? Facteurs pour NTA (1ère cause IRA) ? IRA septique idem (TNF, IL1)  DFG… Redistribution vasculaire au profit médullaire Altération cellulaire Déséquilibre de production des vasomédiateurs Hémodynamique Malgré Reperfusion Entretien troubles

En pathologie Composante vasculaire Composante tubulaire Physiopathologie de l’IRA Nécrose tubulaire aiguë 11/24 Composante vasculaire Vasoconstriction intra rénale  pression de filtration glomérulaire Congestion dans la médullaire externe Activation du feed-back tubulo-glomérulaire Composante tubulaire Obstruction Retro diffusion trans-tubulaire Inflammation interstitielle

Lésions cellulaires 1 2 2 Physiopathologie de l’IRA Ischémie reperfusion 12/24 1 2 Cadhérine 2 Losser MR J Ann F AR 2005;24:140-7

Lésions cellulaires Modification structurelle Actine/Cofiline Physiopathologie de l’IRA 13/24 S3 et Médullaire ext Modification structurelle Actine/Cofiline Polarisation cellulaire Endocytose Déphosphorylation Dès M25 de IRA Microvillosités Destruction Perte de jonctions serrées Perméabilité cellulaire altérée Schrier J Clin Invest 2004;114:5-14

Lésions cellulaires Physiopathologie de l’IRA L’apoptose 14/24 Molécules à domaine de mort intra cellulaire Inhibiteur de mort cellulaire Losser MR J Ann F AR 2005;24:140-7

Lésions cellulaires [Ca] intra cytosolique Radicaux libres oxygénés Physiopathologie de l’IRA La reperfusion 15/24 [Ca] intra cytosolique Destruction du cytosquelette Altération mitochondriale Radicaux libres oxygénés Peroxydation des membranes OH Attraction des PNNs Activation du complément Libération de radicaux libres Enzymes (protéase, élastase,…) +PAF, + leucotriène=perméabilité vasculaire Inhibiteur Calcique? SOD, Fer,… Inhibiteurs de ICAM-1

Applications Seul modèle d’IRA prévisible Physiopathologie de l’IRA La transplantation & … 16/24 Seul modèle d’IRA prévisible Action possible en conditionnement Série d’ischémie reperfusion répétée Anti apoptose Anti inflammatoire Diminue la libération de médiateurs Adénosine Prévention de l’IRA sur produit contraste N Acétylcystéine

Recherche Les Cellules souches repeuplent le rein Marginal? Physiopathologie de l’IRA Réparation? 17/24 Les Cellules souches repeuplent le rein Marginal? Lesquelles? Cellules adjacentes=réparation+++ Réactivation de gène embryonnaire ( Pax-2…) Complexicité… ♀ ♂ XX XY Injection IV de cellules hématopoïétique de mâle à une femelle qui a subit une ischémie reperfusion FISH Y Marqueur tubulaire a TCP b AQP3 Fangming lin Pediatric research 2006;59:74R-78R

Pré requis Bloqueur des MR Aldostérone Augmentent survie des IC et IRC Diminuent fibrose et inflammation Diminue vasoconstriction CsA Aldostérone Vasoconstricteur dose dépendante Réversible à la Spironolactone

Traitement préventif Spironolactone Diminue l’IRA Diminue les lésions histologiques Prévient les lésions de revascularisations

D’autres modèle d’IRA Physiopathologie de l’IRA 23/24 SHU D+ D- PTT

Conclusion Équilibre instable Physiopathologie de l’IRA 24/24 Équilibre instable Vasoconstriction/vasodilatation Voies thérapeutiques nombreuses en théorie Intrication importante Ischémie reperfusion Implications multiples Apoptose, inflammation, prolifération Mieux la comprendre Pré conditionnement Régénération épithéliale Architecture, fonction, interaction…