Cancer du Rectum avec MH 20 à 30% des patients avec cancer du rectum ont des métastases hépatiques synchrones(*) Aucune recommandation: Niveaux de preuves très faibles Plusieurs options possibles (+++) Penser geste curatif si possible (la survie) contrôle local (la vie au quotidien) (*)Mella J.Population-based audit of colorectal cancer management in two UK health regions Colorectal CancerWorking Group,Royal College of Surgeons of England. Br J Surg 1997

Cancer du Rectum avec MH Pronostic aux métas hépatiques – d’emblée envisager la possibilité de résection curative des 2 sites Le caractère symptomatique du rectum points clés: 1-Cancer du rectum avec MH non résécables, la priorité est de prolonger la survie en préservant la qualité de vie. Toutes les options de TRT sont disponibles mais la chimiothérapie est la meilleure option en l’absence de symptômes ou CP liées à la tumeur primitive. 2-En cas de symptômes ou CP, la RCT est efficace ds >80% des cas avec un taux de CP<10%, elle est l’option de TRT privilégiée. 3-Les patients avec MH résécables, une prise en charge thérapeutique curative doit-être proposée.(nombreuses options discutées en fct du site et de l’extension du cancer du rectum, Et de l’extension de la maladie métastatique). Celle-ci repose sur l’exérèse complète de tous les sites tumoraux. a) le TRT pré-opératoire du cancer du rectum non métastatique selon l’extension locale est bien codifié et la QUESTION est savoir s’il doit –être modifié en présence de MH résécables ? L’EBM ne répond pas b) cancer du rectum + MH résécables le TRT optimal d’un site ne doit pas compromettre le TRT de l’autre site tumoral c) cancer du rectum + MH résécables, le bilan de la maladie doit IDENTIFIER le site tumoral le plus MENAçANT qui doit-être traité en 1er. ?

Cancer du Rectum avec MH Pronostic aux métas hépatiques – d’emblée envisager la possibilité de résection curative des 2 sites Le caractère symptomatique du rectum points clés: 1-Cancer du rectum avec MH non résécables, la priorité est de prolonger la survie en préservant la qualité de vie. Toutes les options de TRT sont disponibles mais la chimiothérapie est la meilleure option en l’absence de symptômes ou CP liées à la tumeur primitive. 2-En cas de symptômes ou CP, la RCT est efficace ds >80% des cas avec un taux de CP<10%, elle est l’option de TRT privilégiée. 3-Les patients avec MH résécables, une prise en charge thérapeutique curative doit-être proposée.(nombreuses options discutées en fct du site et de l’extension du cancer du rectum, Et de l’extension de la maladie métastatique). Celle-ci repose sur l’exérèse complète de tous les sites tumoraux. a) le TRT pré-opératoire du cancer du rectum non métastatique selon l’extension locale est bien codifié et la QUESTION est savoir s’il doit –être modifié en présence de MH résécables ? L’EBM ne répond pas b) cancer du rectum + MH résécables le TRT optimal d’un site ne doit pas compromettre le TRT de l’autre site tumoral c) cancer du rectum + MH résécables, le bilan de la maladie doit IDENTIFIER le site tumoral le plus MENAçANT qui doit-être traité en 1er. ? 1-Cancer du rectum avec MH non résécables, la priorité prolonger la survie en préservant la qualité de vie la chimiothérapie est la meilleure option en l’absence de symptômes ou CP liées à la tumeur primitive.

Cancer du Rectum avec MH Pronostic aux métas hépatiques – d’emblée envisager la possibilité de résection curative des 2 sites Le caractère symptomatique du rectum points clés: 1-Cancer du rectum avec MH non résécables, la priorité est de prolonger la survie en préservant la qualité de vie. Toutes les options de TRT sont disponibles mais la chimiothérapie est la meilleure option en l’absence de symptômes ou CP liées à la tumeur primitive. 2-En cas de symptômes ou CP, la RCT est efficace ds >80% des cas avec un taux de CP<10%, elle est l’option de TRT privilégiée. 3-Les patients avec MH résécables, une prise en charge thérapeutique curative doit-être proposée.(nombreuses options discutées en fct du site et de l’extension du cancer du rectum, Et de l’extension de la maladie métastatique). Celle-ci repose sur l’exérèse complète de tous les sites tumoraux. a) le TRT pré-opératoire du cancer du rectum non métastatique selon l’extension locale est bien codifié et la QUESTION est savoir s’il doit –être modifié en présence de MH résécables ? L’EBM ne répond pas b) cancer du rectum + MH résécables le TRT optimal d’un site ne doit pas compromettre le TRT de l’autre site tumoral c) cancer du rectum + MH résécables, le bilan de la maladie doit IDENTIFIER le site tumoral le plus MENAçANT qui doit-être traité en 1er. ? 2-En cas de symptômes ou CP, la RCT est efficace ds >80% des cas avec un taux de CP<10%, elle est l’option de TRT privilégiée.

Cancer du Rectum avec MH Pronostic aux métas hépatiques – d’emblée envisager la possibilité de résection curative des 2 sites Le caractère symptomatique du rectum points clés: 1-Cancer du rectum avec MH non résécables, la priorité est de prolonger la survie en préservant la qualité de vie. Toutes les options de TRT sont disponibles mais la chimiothérapie est la meilleure option en l’absence de symptômes ou CP liées à la tumeur primitive. 2-En cas de symptômes ou CP, la RCT est efficace ds >80% des cas avec un taux de CP<10%, elle est l’option de TRT privilégiée. 3-Les patients avec MH résécables, une prise en charge thérapeutique curative doit-être proposée.(nombreuses options discutées en fct du site et de l’extension du cancer du rectum, Et de l’extension de la maladie métastatique). Celle-ci repose sur l’exérèse complète de tous les sites tumoraux. a) le TRT pré-opératoire du cancer du rectum non métastatique selon l’extension locale est bien codifié et la QUESTION est savoir s’il doit –être modifié en présence de MH résécables ? L’EBM ne répond pas b) cancer du rectum + MH résécables le TRT optimal d’un site ne doit pas compromettre le TRT de l’autre site tumoral c) cancer du rectum + MH résécables, le bilan de la maladie doit IDENTIFIER le site tumoral le plus MENAçANT qui doit-être traité en 1er. ? 3-MH résécables, une prise en charge thérapeutique curative doit-être proposée: l’exérèse complète de tous les sites tumoraux. a) le TRT pré-opératoire : à modifier si MH résécables ? b) le TRT d’un site ne doit pas compromettre le TRT de l’autre site tumoral c) le bilan de la maladie doit IDENTIFIER le site tumoral le plus MENAçANT

Métastases non résécables et résécables 10 à 20% résécables d’emblée du fait de leur situation anatomique et du volume parenchyme de foie restant (au minimum 25 – 30%): intact avec sa vascularisation et son drainage biliaire suffisant pour assurer fonction hépato-cellulaire morbidité et mortalité post-op minimales Si non résécables d’emblée, la chimiothérapie d’induction CTI permet l’obtention de taux de réponses objectives et d’envisager une résection secondaire dans 10% cas dès qu’elle est techniquement réalisable avant la disparition de certaines métas doit retirer tous les sites y compris ceux qui ne sont plus visibles Une localisation extra-hépatique résécable ne contre-indique pas la chirurgie Le nombre plus que la localisation est le facteur pronostique 10-15% Non résécables 80-90% Résécables 30% Adam et al, Ann Surgery, 2004

Cancer du Rectum avec MH non résécables Situation la plus fréquente Buts du traitement: Prolonger la survie et préserver la qualité de vie (contrôle pelvien) Dans certains cas: traitement à visée curative possible si réponse majeure au traitement (+++) L’évolution locale du cancer du rectum: symptomes complications Prise en charge spécifique symptomatique 2 situations de cancer du rectum asymptomatique

Cancer du Rectum avec MH non résécables Rectum symptomatique Très mauvais pronostic maladie locale évoluée Nécessité d’un traitement local du cancer rectal (+++): Un traitement local ciblant les symptomes est nécessaire Pronostic sombre car les symptomes sont le plus souvent témoins d’une maladie locale évoluée Plusieurs options thérapeutiques peuvent se discuter éxérèse chirurgicale endoscopie interventionnelle radiochimiothérapie chimiothérapie systémique

+ - Cancer du Rectum avec MH non résécables Rectum symptomatique Options de traitement local du cancer rectal (+++): + améliore symptômes et facilite la chimiothérapie secondaire TME palliative: - Morbidité et mortalité élevées (2%), et risque élevé de stomie définitive (20%) RT concentrée (5x5Gy, 1 sem) ne diffère pas le geste chir (à prévoir 1 sem plus tard), et renforce le contrôle local Une RCT conventionnelle (2 drogues), permet de se faire une idée du génie évolutif de la maladie métastatique (poursuivre la chir du rectum en cas d’évolution majeure ????) Précédée de RT Pronostic sombre car les symptomes sont le plus souvent témoins d’une maladie locale évoluée Stomie de dérivation seule :Aucun effet sur le syndrome rectal (sauf occlusion)

Cancer du Rectum avec MH non résécables Rectum symptomatique Étude Française Que faut il faire pour résoudre les problèmes fonctionnels ? N=96 patients TME > radio-chimio > chimio seule Outcome of primary tumor in patients with synchronous stage IV colon or rectal cancer D, Paillot B, Michel P. Gastroenterol Clin Biol. 2010

Cancer du Rectum avec MH non résécables En résumé Rectum symptomatique Aucunes études contrôlées comparant les différentes stratégies Recommandations : RCT puis chir rectale (si celle-ci est toujours retenue) contrôle des symptômes >80% tx de complication 10% permet de débuter un traitement non différé des MH préserve la qualité de vie Si l’intervention retenue est une AAP, s’interroger sur l’intérêt de celle-ci dans un contexte de cicatrisation longue, et de recours à la chimio pour les MH possiblement différé.

Cancer du Rectum avec MH non résécables Rectum asymptomatique 3 options thérapeutiques initiales Exérèse chirurgicale +/- précédée radiothérapie Chimio systémique suivie d’une stratégie basée sur la réponse tumorale Les principaux avantages de la chirurgie d’exérèse sont d’établir un bilan précis de la maladie métastatiques et de prévenir les complications liées au cancer du rectum. Le principal inconvénient est la morbidité et la mortalité post op. Plusieurs études rétrospectives ont évalués les résultats postopératoires et oncologiques de la chirurgie première ds les ADK du rectum asymptomatiques avec MH non résécables Les avantages de la chimio premiere, c’est le contrôle de la maladie métastatique mais aussi controler la maladie locale, préserver la qualité de vie et tester la biologie de la tumeur RCT suivie +/- exérèse chirurgicale +/- chimiothérapie

Cancer du Rectum avec MH non résécables Rectum asymptomatique 3 options thérapeutiques initiales Exérèse chirurgicale +/- précédée radiothérapie Chimio systémique suivie d’une stratégie basée sur la réponse tumorale Les principaux avantages de la chirurgie d’exérèse sont d’établir un bilan précis de la maladie métastatiques et de prévenir les complications liées au cancer du rectum. Le principal inconvénient est la morbidité et la mortalité post op. Plusieurs rétrospectives ont évaluées les résultats postopératoires et oncologiques de la chirurgie première ds les ADK du rectum asymptomatiques avec MH non résécables Les avantages de la chimio premiere, c’est le contrôle de la maladie métastatique mais aussi controler la maladie locale, préserver la qualité de vie et tester la biologie de la tumeur Le principal inconvénient de l’administration d’une chimio systémique est le risque de complication liées à la progression du cancer du rectum. RCT suivie +/- exérèse chirurgicale +/- chimiothérapie

Cancer du Rectum avec MH non résécables Rectum asymptomatique 3 options thérapeutiques initiales Exérèse chirurgicale +/- précédée radiothérapie Chimio systémique suivie d’une stratégie basée sur la réponse tumorale Les principaux avantages de la chirurgie d’exérèse sont d’établir un bilan précis de la maladie métastatiques et de prévenir les complications liées au cancer du rectum. Le principal inconvénient est la morbidité et la mortalité post op. Plusieurs rétrospectives ont évaluées les résultats postopératoires et oncologiques de la chirurgie première ds les ADK du rectum asymptomatiques avec MH non résécables Les avantages de la chimio premiere, c’est le contrôle de la maladie métastatique mais aussi controler la maladie locale, préserver la qualité de vie et tester la biologie de la tumeur Le principal inconvénient de l’administration d’une chimio systémique est le risque de complication liées à la progression du cancer du rectum. RCT suivie +/- exérèse chirurgicale +/- chimiothérapie Poultsides GA. J Clin Oncol. 2009

Cancer du Rectum avec MH non résécables Rectum asymptomatique 3 options thérapeutiques initiales Exérèse chirurgicale +/- précédée radiothérapie Chimio systémique suivie d’une stratégie basée sur la réponse tumorale Sarela Al. Br J Surg 2001 10% Les principaux avantages de la chirurgie d’exérèse sont d’établir un bilan précis de la maladie métastatiques et de prévenir les complications liées au cancer du rectum. Le principal inconvénient est la morbidité et la mortalité post op. Plusieurs rétrospectives ont évaluées les résultats postopératoires et oncologiques de la chirurgie première ds les ADK du rectum asymptomatiques avec MH non résécables Les avantages de la chimio premiere, c’est le contrôle de la maladie métastatique mais aussi controler la maladie locale, préserver la qualité de vie et tester la biologie de la tumeur Le principal inconvénient de l’administration d’une chimio systémique est le risque de complication liées à la progression du cancer du rectum. 24 pts 5Fu Taux de complications Tebbut NC. Gut 2003 9.8% 82 pts 5Fu Poultsides GA. J Clin Oncol. 2009 11% 78 adk rectum / 233 CCRM Oxali // Irino // +/- beva

Résection du primitif et survie dans le CCRM Nb de décès / Effectif total Essais RR RR [IC95] Résection Pas de résection Essai initial FFCD 9601 130/146 60/60 0,5 [0,3 ; 0,7] Sous-total 130/146 60/60 0,5 [0,3 ; 0,7] Essais de Validation FFCD 2000-05 138/168 123/140 0,5 [0,4 ; 0,7] ACCORD 13 24/59 24/37 0,6 [0,3 ; 1,1] ML 16987 58/105 74/95 0,6 [0,4 ; 0,8] Sous-total 220/332 0,6 [0,5 ; 0,7] 221/272 La place de la chirurgie dans les cancers du colon-rectum métastatique a été abordée dans 3 communications orales. L’impact sur la survie d’une résection de la tumeur primitive sur la survie chez des patients avec cancer du colon rectum métastatique irresécables a été étudié dans une étude française. Aucun essai n’a jamais randomisé chimiothérapie + chirurgie du primitif versus chimiothérapie chez les patients présentant des cancers du colon et rectum métastatiques. Sur la base des données de 4 essais randomisés comparant différentes chimiothérapies, les données de 810 patients ont pu être analysées dont 59% avaient eu une résection de la lésion primaire et 41% n’avaient pas eu de résection. Il est retrouvé un bénéfice global à la résection du primitif sur la survie globale : HR = 0.6, IC95% = 0.5-0.7, p < 0.0001. Le bénéfice diminue lorsque le taux d’ACE augmente et est voire même nul lorsque le taux d’ACE est supérieur à 600 UI/mL. En analyse multivariée il persiste un bénéfice à la résection avec un HR = 0.6, IC95% = 0.5-0.8, p < 0.0001. Au total un antécédent de la résection tumorale primitive est un facteur pronostic significatif indépendant de la survie globale. Un essai de phase 3 serait utile pour confirmer ces données car il existait une forte hétérogénéité dans les groupes comparés (M Faron, Abstract 3507). Les résultats finaux de l’EORTC 40983 validant la place de la chimiothérapie avec FOLFOX péri-opératoire chez des patients avec cancer du colon-rectum métastatique résécables ont été actualisés. L’objectif était de montrer une augmentation de la survie sans progression avec la chimiothérapie périopératoire comprenant 6 cures de FOLOFOX 4 préopératoires puis 6 cures de FOLFOX 4 postopératoires par rapport à une chirurgie seule. La chimiothérapie a permis une réponse partielle chez 40% des 364 patients randomisés. Un bénéfice en survie sans progression avait été confirmé. Les données actualisées montrent un gain en survie globale non significatif : survie globale à 5 ans de 51.2% vs 47.8% augmentation à la survie médiane de 8,7 mois ou 4,1% à 5 ans (HR=0.88, 95% CI 0.68-1.14, p=0.34) (B Nordinger, Abstract 3508). Dans l’essai MIROX, un traitement standard avec 12 cures de FOLFOX-4 était comparé à un traitement séquentiel intensif comprenant 6 cures de FOLFOX-7 puis 6 cures de FOLFIRI en traitement péri-opératoire chez des patients présentant un cancer du colon-rectum métastatique résécable. L’idée de cette étude est de réduire le risque de neuropathies liées à l’oxaliplatine et d’augmenter l’efficacité en évitant les résistances. Ainsi 284 patients ont été randomisés avec nécessité de chirurgie après 4 ou 6 cures de chimiothérapies. Les patients devaient avoir un seul site métastatique intégrant foie, poumons, ovaire ou péritoine. De plus un intervalle minimum de 12 mois après la dernière cure de chimiothérapie adjuvante devait être respecté. L’objectif principal était la survie sans maladie avec recherche d’un gain dans le bras intensifié. La chirurgie pouvait être remplacée par une radiofréquence. En ce qui concerne la toxicité, plus de neutropénies ont été notées dans le bras FOLFOX. La survie sans maladie était de 23.0 mois dans le bras intensifié versus 22.4 mois (HR = 0.97, IC95% = 0.72 - 1.31, p = 0.85). Il n’existait pas de bénéfice en survie globale (HR = 1.07 IC95% 0.68 - 1.7, p = 0.7). En revanche il y avait un bénéfice à faire la chimiothérapie en postopératoire par rapport au péri-opératoire : survie sans maladie de 39.9 mois versus 23.0 mois, mais les 2 bras étaient déséquilibrés en ce qui concerne le pourcentage de métastases synchrones. Au total l’essai est négatif pour montrer un bénéfice avec une chimiothérapie intensifiée (M Hebbar, Abstract 3506). Total 350/478 281/332 0,54 [0,45 ; 0,64] p < 0,0001 Test d’interaction : p = 0,40 0,0 0,5 1,0 1,5 Test d’hétérogénéité : p = 0,87 En faveur de résection | En faveur de non résection ASCO® 2012 - D’après Faron M et al., abstr. 3507 actualisé 17

Résection du primitif et survie dans le CCRM

Résection du primitif et survie dans le CCRM Analyse de survie résections palliatives Shahid Ahmed abstract # 456 University of Saskatchewan, Saskatoon, SK, Canada 1378 patients 1992 - 2005 434 pts Pas de Résection + Chimio 8.4 Mo vs 2.3 sans Chimio Chir HR= 0.55 p<0.001 944 pts Résection + Chimio 18.3 Mo vs 5.0 sans Chimio Chimio HR= 0.53 p<0.001 Gillian Gresham abstract # 509 Columbia Cancer Agency, Vancouver 517 patients 2006 - 2008 139 pts Pas de Résection + Chimio 7.8 Mo vs 2.9 sans Chimio HR= 0.46 p<0.001 378 pts Résection + Chimio 22.9 Mo vs 13.9 sans Chimio HR= 0.54 p<0.001 Ana Milena Rodriguez Fahrni abstract # 504 California Cancer Registry analysis 19836 patients 2003 - 2010 8270 pts Pas de Résection + Chimio 7.8 Mo vs 2.9 sans Chimio 11566 pts Résection + Chimio 22.9 Mo vs 13.9 sans Chimio HR= 0.47 p<0.0001 ASCO GI 2013 19 19

Etude randomisée multicentrique (20 centres) Impact de la résection de la tumeur primitive sur la survie des patients présentant un cancer du rectum avec métastases non résécables. Etude randomisée multicentrique (20 centres) 2014 mise en place

Cancer du Rectum avec MH non résécables En résumé Cancer du Rectum avec MH non résécables Rectum asymptomatique L’administration d’une chimiothérapie systémique en première intention Est l’option la plus appropriée Contrôle immédiat de la maladie métastatique Taux de complication lié à la tumeur en place de 10% Puis stratégie adaptée à la réponse tumorale, si bonne réponse une chirurgie curative du cancer du rectum et des MH peut se discuter en RCP+++ Si indication d’AAP, toujours s’interroger sur la stratégie mise en place, du fait des délais à la reprise de la chimio postOP Si pas de contrôle des métastases: Changement de chimio ou RCT si le patient devient symptomatique au niveau rectal

Cancer du Rectum avec MH résécables Faut-il modifier le traitement préopératoire du cancer du rectum en cas de MH synchrones résécables?

Cancer du Rectum avec MH résécables Objectifs: Traitement à visée curative des deux sites tumoraux (+++) Ce qui veut dire: Pour le foie: chimio, puis hépatectomie, puis chimio Pour le rectum: TME avec ou sans RCT néoadjuvante (si T3,T4 et/ouN+ si bas ou moyen rectum)

Cancer du Rectum avec MH résécables Haut rectum ou T1-T2, N0 du moyen/bas rectum: Pas besoin de traitement pré-opératoire pour le rectum Chimio suivie de chirurgie hépatique (en l’absence de progression): En un seul temps: rectum+foie En deux temps: hépatectomie majeure ? Comorbidité ? Dans cette situation la seule question sera de savoir quand opérer les MH par rapport au cancer du rectum Si progression des MH sous chimio: 2ème ligne de chimio Kapiteijn E. N Eng J Med 2001 Bosset JF. N Eng J Med 2006

Cancer du Rectum avec MH résécables bas-moyen rectum T3 ou T4 et/ou N+: Non résécable R0 d’emblée en IRM marge circonférentielle prévisible <1mm Traitement préopératoire pour le rectum va dépendre de l’extension des MH

Cancer du Rectum avec MH résécables MH « facilement résécables »: RCT puis TME et hépatectomie MH plus importantes (potentiellement résécables mais sans certitude) Chimio première Si réponse hépatique permettant un geste « curatif »: RCT puis TME et hépatectomie / Stratégie inversée Si chir pas possible en 1 temps, prévoir chimio d’intervalle avant geste hépatique Si pas de réponse: 2ème ligne de chimio rectum en place Tumeurs bas ou moyen rectum localement évoluée NON résécables R0 d’emblée

Cancer du Rectum avec MH résécables 41 MH résécables chez 20 patients ADK rectum T3/T4 et/ou N+ RT: 16 pts 45Gy et 5 pts 50Gy CT: 7 base 5Fu et 13 base Oxaliplatine 17% 4% 37% Chirurgie du primitif: 15 RAR / 5 AAP 16 R0 / 4 R1 avec CRM<1mm 82% des MH sont stables ou ont répondu à la Chimiothérapie CCL des auteurs Risque de progression MH avec RCT néoadjuvante 20% mais 5% si la chimio comprende de l’oxaliplatine RCT avec Oxaliplatine est une stratégie satisfaisante pour le TRT des ADK rectum avec MH limitées et résécables initialement Chirurgie des MH: 4 résections en 1 temps 100% R0 16 résections en 2 temps (10 hépatectomies majeures) Survie Globale: 89% 1 an et 51% 3 ans Survie SR: 56% 1 an et 24% 3 ans Manceau G. Surgery 2013

Cancer du Rectum avec MH résécables Quand opérer les métastases hépatiques ? Différentes stratégies sans aucun consensus Dépend en fait de: Chirurgiens (colorectale et hépatique dans le même hôpital ?) Patients (comorbidités ?) Étendue de l’hépatectomie ? Hépatectomie en 1 ou 2 temps ? Pb des bilobaires CIAH +/- nettoyage foie gauche (métastasectomies et RF) Par contrerésection simultanée contre indiquée en cas de découverte opératoire des MH

Cancer du Rectum avec MH résécables Stratégie A chaque fois que possible: chirurgie en 1 temps: Avec 2 équipes chirurgicales TME laparoscopique: Hépatectomie plus facile (pas de problème d’incision abdominale) Faisable sans risque même si hépatectomie droite Chirurgie en 2 temps en cas de MH Première étape: TME et nettoyage du foie gauche [+/- CIAH] Seconde étape: hépatectomie droite et fermeture de stomie temporaire

Conclusions importance de la qualité des échanges en RCP En cas de Cancer du Rectum avec MH synchrones: Le traitement dépend de la résécabilité éventuelle des 2 sites tumoraux En l’absence d’option « curative » sur l’un des 2 sites: chimio ou RCT sont les meilleures options, le choix entre l’un ou l’autre dépendant des SF En cas de possibilité « curative », la stratégie préopératoire dépendra du stade du cancer du rectum (besoin de RCT ?) et de l’extension des MH La laparoscopie pour la TME améliore les résultats opératoires