Les allogreffes à conditionnement atténué Reduced-Intensity Conditioning Regimens

Les allogreffes à conditionnement atténué Depuis plus de 10 ans, ces approches ont été développées comme alternative aux greffes conventionnelles myéloablatives Pour les patients « moins jeunes » Pour les patients avec co-morbidités trop importantes Objectifs: Diminuer la toxicité liée au traitement (RRT) Conserver un effet anti-tumoral (GVT) de l’allogreffe

Les allogreffes à conditionnement atténué Depuis dix ans de nouveaux conditionnements ont été développés dans le but : D’assurer une prise de greffe Avec moins de dommages tissulaires, de sécrétions de cytokines Et, si possible moins de GVH et de mortalité non liée à la rechute Les résultats de la dose intensité de l’allogreffe conventionnelle sont parfois battus en brèche : Essais négatifs sur l’augmentation de la survie

Les allogreffes à conditionnement atténué Définition (s) : reste(nt) arbitraire(s) Initialement Réversibilité de la myélosuppression sans greffe dans le mois Chimérisme significatif Taux faible de toxicités non hématologiques En pratique la gamme s’est élargie avec divers critères du CIBMTR

Les Conditionnements Mode de délivrance des chimiothérapies : Busulfan IV Traitements ciblés : Mylotarg (anti CD33) Anti CD 45 marqué à l’Iode 131 Conditionnement non myéloablatif : Flu/TBI (2Gy) Seattle TLI /ATG Stanford Nouveaux Agents Fludarabine SAL Anti CD 52 (alemtuzumab; Campath)

Conditioning Regimens Required Contribution of GVT Effect BU+CY+TBI* BU+TBI* CY + TBI* FLU + AraC BU + CY (± ATG) BU + Melphalan FLU + Melphalan FLU + BU (3.2-16) Tbi† + FLU (90-250) Tbi† Toxicity Intensity *TBI at 12 Gy; †2 cGy;

Donor/Host Interactions With High Intensity And Low Intensity Conditioning Deeg et al, Leukemia, 2006

Evolution du pourcentage d’allogreffes de CSH après un conditionnement atténué Agence de Biomédecine 2007

Impact des comorbidités Rôle de l’index de comorbidité selon Charlson publié en 1987 (Seattle, Blood 2004) HCT specific comorbidity index (Seattle, Blood 2005) Risk score for mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation (Seattle, Ann Intern Med 2006)

Aims In patients with uniform diagnosis (MDS/AML) receiving HCT Severity of comorbidities and outcome after nonablative versus ablative HCT Patients Adults Diagnosed with MDS or AML Concurrently (1997-2004) receiving: Ablative conditioning (n=361) Nonablative (n=87) Sorror & al, 2005

- Conditioning Nonablative (n = 87), % Ablative (n =361), % 2 Gy TBI 6 Flu + 2 Gy TBI 94 Bu + Cy 70 Cy + 12-13.2 Gy TBI 30

Characteristics (n=87) (n=361) Nonablative Ablative Age, median (range) years 60 (19-75) 46 (19-66) Diagnoses MDS 24% 34% AML 76% 66% High-risk disease 63% 59% Unrelated donors 57% 42% G-PBMC 95% 80% Failed high-dose HCT 17% 2%

HCT-CI scores Nonablative (n=87) n Ablative (n=361) Low-risk disease HCT-CI 0-1 8 85 HCT-CI ≥2 24 64 High-risk disease 14 113 41 99

Two-year NRM Nonablative % Ablative HR* P Low-risk disease HCT-CI 0-1 10 NS HCT-CI ≥2 20 26 High-risk disease 17 23 42 0.35 0.006 *Adjusted for age, diagnosis, stem cell source, donor type, prior HCT, and CMV serostatus

Patients with high-risk MDS/AML and HCT-CI scores of ≥2 Adjusted* P = 0.006 1 2 3 4 5 6 7 20 40 60 100 80 Nonablative Ablative % NRM P = 0.11 Nonablative Ablative 1 2 3 4 5 6 7 Years after HCT *Adjusted for age, diagnosis, stem cell source, donor type, prior HCT, and CMV serostatus

Two-year overall survival Nonablative % Ablative HR* P Low-risk disease HCT-CI 0-1 70 83 NS HCT-CI ≥2 46 57 High-risk disease 54 37 22 0.55 .01 *Adjusted for age, diagnosis, stem cell source, donor type, prior HCT, and CMV serostatus

Patients with high-risk MDS/AML and HCT-CI scores of ≥2 20 40 60 100 80 1 2 3 4 5 6 7 Nonablative Ablative % Overall survival P = 0.19 Nonablative Ablative 1 2 3 4 5 6 7 Adjusted* P = 0.01 Years after HCT *Adjusted for age, diagnosis, stem cell source, donor type, prior HCT, and CMV serostatus

Evaluation des comorbidités Parimon & Al, Ann Intern Med, 2006

Rôle de la GVH On recherche un effet GVL des cellules du donneur Etude rétrospective du groupe de Seattle (Baron & al, JCO, 2005) : Fluda-TBI :322 patients HLA géno-id (192) et MUD (130) GVHa : augmente la mortalité non liée à la rechute; pas d’effet sur la rechute GVHc :améliore RFS (p=0.003)

Effet anti-tumoral Takaue & al, BBMT 2007 Patients non en rémission Comparaison greffe myéloablative (52) et RIC (80) Age supérieur dans le groupe RIC ainsi que plus de comorbidité Taux de RC, de GVHa, de NRM et de survie globale non différentes Effet anti-tumoral non significativement # Score de comorbidité et DVNA sont les facteurs à risque en multivarié

TBI non myéloablative : amélioration de l’efficience du transfert de CD8 « tumor specific » chez la souris Bell, Nature Rev Immunol 2007; Paulos & al, JCI, 2007 Déplétion des composants du système immunitaire qui contribuent à l’effondrement de l’homéostasie cytokinique Déplétion des Tregs bloquant les effecteurs transférés Perturbation de l’homéostasie du tube digestif Souris Rag2-/- Il2rg-/- - Activation de l’immunité innée qui augmente l’aptitude fonctionnelle des T transférées sans en augmenter le nombre - Translocation microbienne; rôle des LPS; DC activées produisant de l’IL12

Quel type de donneur ?

RIC-Donneur Volontaire NA– 103 PATIENTS : IMPACT DES MM HLA ALLELIQUES EBMT 2007 SFGM-TC (O163) HLA 10/10: 69% Âge médian : 46 ans (18-67) Hémopathie maligne 39% phase avancée Fludarabine: 78%, ATG: 77% CSP: 63% Prise : 96%, aGVHD grade II-IV: 44%, cGVHD: 45% à 2 ans, OS: 42% à 5 ans, 47 patients vivants avec DFS médiane de 28 mois Impact Donneur 10/10 POSITIF sur OS et DFS MM A et/ou B NEGATIF sur OS MM C ou DQB1 aucun sur OS, DFS, aGVHD ou cGVHD

Résultats de la SFGM-TC Analyse rétrospective d’une cohorte de patients en France

Overall Survival according to Diagnosis 20 40 60 80 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 AML ALL CML-MPS CLL MDS NHL HD 61% (49-77) MM 54% (47-62) 47% (36-61) 42% (34-52) 33% (22-50) 30% (20-44) 33% (26-43) 22% (8-60)

Results 3-Year Overall Survival Global Population PBSC Population AML : 33% (26-43) 35% (26-46) ALL : 33% (22-50) 34% (22-53) MDS : 30% (20-44) 28% (17.5-44) CML : 47% (36-61) 45% (32-62) CLL : 61% (49-77) 58% (45-75) NHL : 54% (47-62) 55.5% (47.5-65) HD : 22% (8-60) 31.5% (12.5-78) MM : 42% (34-52) 45% (36.5-56)

Overall Survival according to Conditioning Regimen (PBSC) 20 40 60 80 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 FBS ATG 2d FBS ATG 1d FBS ATG 3d FBS ATG 4d FBS ATG 5d Fluda TBI Other 55.5% (30-70) 52% (45-61.5) 46% (30-70) 40% (29-54) 34% (14-81) 20% (5-86) 32% (26-39)

Results 3-Year Survival PBSC Fluda+Bu+ATG 1day : 46% (30-70) Fluda+Bu+ATG 2 days : 55.5% (30-70) Fluda+Bu+ATG 3 days : 20% (5-86) Fluda+Bu+ATG 4 days : 34% (14-81) Fluda+Bu+ATG 5 days : 40% (29-54) Fluda+TBI : 52% (45-61.5) Other : 32% (26-39)

Overall Survival according to cGVHD (PBSC) 20 40 60 80 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 No CGVHD CGVHD 61% (55-67) 31% (26- 36)

Overall Survival according to Time of Transplant 20 40 60 80 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Transplant before 07/2002 Transplant after 07/2002

Results Transplant-Related Mortality Global Population 1-year TRM : 13.5% 3-year TRM : 15% PBSC Population 1-year TRM : 13% 3-year TRM : 15%

Acute and Chronic GVHD Incidence according to the Conditioning Acute GVHD

LAM et hémopathies myéloïdes

LEUCEMIES AIGUES : CONDITIONNEMENTS (O.Ringden EBMT 2007) Comparaison conditionnement myéloablatif (n=1596) et RIC (n=488) pour LAM, registre EBMT greffe phéno-identique Suivi médian court (9-12 mois) MA RIC LFS identique 37 % 40 % Rechute 41 % 48 % NRM à 2 ans 38 % 23 % ns Si < 50 ans mêmes résultats Si > 50 ans rechute 18 % 47 % LFS 45 % 29 % Si LAM RC2 ou 3 rechute 31 % 51 % 0,005 LFS 44 % 38 % ns En phase avancée LFS identique 17 %

LAM EBMT Heer & al Leukemia 2007

Hémopathies myéloïdes

Hémopathies myéloïdes ASH 2006

PHRC 2004 Minimax Comparaison prospective randomisée de l’allogreffe non myélo-ablative et de l’allogreffe classique dans les LAM en rémission complète de l’adulte

Minimax: Objectifs Objectif primaire: Comparaison de la TRM à 1 an entre greffe de moelle MA (CPM+ TBI) vs greffe de CSP à conditionnement NMA (Fluda+TBI 2 Gy) Hypothèse: réduction de 30% à 10% Objectifs secondaires: GVH, Ipn, Infections, Survie globale, survie sans rechute à 2 ans Chimérisme Qualité de vie Coût Suivi biologique

Hodgkin L’allogreffe conventionnelle chez des patients multitraités est très toxique:>50% Survie médiocre < 25% Après RIC : NRM < 30% Résultats meilleurs si maladie chimiosensible

MALADIE DE HODGKIN SP Robinson (O279) Influence des DLI post RIC dans les allogreffes de CSH pour MDH (étude rétrospective EBMT) - 374 patients avec MDH, 1995-Nov 2005 - 77% ont eu une autogreffe avant, 5 lignes de traitement pré-allo, 40% considérés comme non chimio-sensibles - Moyenne de 41 mois entre Dg et allogreffe de CSH - Conditionnements variés, 10% greffes T-déplétées - 274 allogreffes géno-id / 100 phéno-id - Facteurs de risque de progression post greffe : Maladie réfractaire à la greffe /Plus de 3 lignes de traitement pré-greffe / TBI - Progression à 3 ans : 39,5 % si 0 ou 1 facteur 73,5% si 2 ou 3 facteurs

EFFET GVT CONFIRME DANS LA MDH MALADIE DE HODGKIN SP Robinson (EBMT 2007) - 85 patients ont eu des DLI, 71 pour maladie persistante ou en progression (50% greffes T-déplétées) - Médiane de cellules réinjectées faible : 1 x 106 CD34/kg - 1 à 3 DLI, délai médian de 6 mois post allo - 52% de GVHD post DLI - 21 réponses dont 4 brèves, 4 stabilisations, 27 progressions. - OS médiane post-DLI : 14 mois EFFET GVT CONFIRME DANS LA MDH

LMNH ASH 2006 Khouri, Houston

LMNH Low-grade S. Vigouroux SFGM-TC Haematologica 07

Myélome Multiple Kröger,Leukemia 2007

LLC Best Practice & Research Clinical Haematology 2007 Equipe de Barcelone

Et le sang de cordon?

Sang de cordon NMA B.RIO & al soumis à l’ASH 07 112 adultes (77 LA, 15 LMNH,5 MDS, 15 Autres) Un cordon dans 69 % des cas 34 % GVHa, 16 % GVHc NRM : 12 % à 6 mois Survie : 72 % à 6 mois

Conclusions Moyen de curabilité pour les patients inéligibles à une allogreffe conventionnelle Résultats très encourageants dans les lymphomes Faut-il élargir ces indications chez les patients en RC (chez les plus jeunes en particulier)? : Etudes en cours Pour les patients non en RC : Meilleurs résultats dans les pathologies d’évolution lente Tout comme dans les greffes myéloablatives quel est le « meilleur conditionnement » en fonction de la pathologie et quel choix de donneur ?: Mini, midi…mais il fait le maximum