Prevention de la réactivation de la tuberculose chez l’immunodéprimé Dr DOUADI Youcef Pneumologie-Maladies Infectieuses Centre Hospitalier de Saint Quentin

Situations cliniques Traitement par immunosuppresseur ou Chimiothérapie Immunodépression non iatrogène Patients VIH Traitements par anti TNF  Amiens, 28 Avril 2005

Traitements immunosuppresseurs ou par chimiothérapie Peu d ’études randomisées Nombreux cas cliniques publiés Risque relatif attribuable important estimé jusque 20 ou 30 fois supérieur à l ’immunocompétent (ATS 2000, NEJM 2004) Traitement par corticoïdes seul à considerer si > à 10 mg / j en chronique Etude post transplantation rénale avec INH seule. Réduction non significative de la survenue de TB même s ’il ya une tendance positive. Recommandations variant selon la situation clinique (ATS 2000, CSHPF 2003, SPLF 2004) Amiens, 28 Avril 2005

Traitements immunosuppresseurs ou par chimiothérapie Séquelles de tuberculose sans traitement approprié : Traitement tuberculeux standard avant le traitement par immunosuppresseur Absence de signe clinique, virage IDR ou contact tuberculeux INH 9 mois (ATS, SPLF)Voire 12 mois (CSHPF) Alternative non validée INH-Rifampicine 3 mois Amiens, 28 Avril 2005

Immunodepression non iatrogène Diabète , Insuffisance rénale dialysée, Gastrectomisé, Silicotiques…  Pas d ’étude clinique randomisée RR estimé entre 10 et 20 fois celui de l ’immunocompétent. Recommandations identiques à celui de l ’immunodepression iatrogène Amiens, 28 Avril 2005

HIV Plus de sept essais randomisés (Haïti, Ouganda, Kenya, Zambie, USA…) Plus de 2000 patients. IDR positive Diminution sous INH de 50% du Risque de TB Diminution de 10% de la mortalité attribuable Recommandations (ATS, SPLF, Dormont) Contact Tuberculeux IDR > 10 mm et environnement a risque INH 9 mois Amiens, 28 Avril 2005

Agents anti TNF  Anticorps chimériques, ou récepteurs solubles dirigés contre le TNF-a Utilisés comme anti-inflammatoires en seconde intention dans: La polyarthrite rhumatoïde, La maladie de Cröhn La spondylarthrite ankylosante Le rhumatisme psoriasique. Leur utilisation tend à s’étendre (Behcet grave, uvéite…) Amiens, 28 Avril 2005

Trois anti-TNF commercialisés Infliximab : Remicade* 600.000 patients traités dont 400,000 patients PR perfusion tous les 15 jours puis espacées Etanercept : Embrel* > 350.000 RA patients 1 injection sous-cutanée 1 à 2 fois/sem Adalimumab: Humira* > 10.000 patients PR dans des essais contrôlés ou ouverts Amiens, 28 Avril 2005

Anti-TNF et Tuberculose Rôle du TNF  Fondamental via récepteur TNFR1, dans la formation du granulome durant l'infection à M. Tuberculosis , et dans la susceptibilité aux pathogènes intra cellulaires. favorise la capacité de phagocytose des macrophages et intervient dans l'apoptose. nécessaire à la formation des granulomes qui vont séquestrer les mycobactéries et prévenir leur dissémination. Des études ont montré que la présence de lésions granulomateuses indiquait une réponse immune adaptée. l'excès de TNF alpha. par rapport à ses récepteurs peut être nocif. Amiens, 28 Avril 2005

Anti -TNF et Tuberculose En 2001 (Keane, nejm ): 70 tuberculoses / 149.000 patients traités par Infliximab. Quarante patients présentaient une atteinte extra pulmonaire dont 17 cas d'atteinte disséminée. 78 % des cas apparaissaient dans un délai de 3 perfusions et 98 % dans un délai de 6 perfusions donc une apparition précoce après l'introduction de l'anti-TNF. En 2003 : 350 cas confirmés de TB active sur une estimation de 430,000 patients traités dans le monde Incidence estimée de la TB pour les PR sous anti-TNF => 24.4 / 100.000 pour les PR aux US => 6.2 / 100.000 => RR : 4 Fréquence des formes extrapulmonaires +++ Gravité +++ au moins 4/70 décès dus à la tuberculose Réactivation de lésions préexistantes +++ (délai survenue 12 sem) Amiens, 28 Avril 2005

Anti -TNF et Tuberculose sécurité à long terme de l' infliximab : Gomez-Reino , système de surveillance post-commercialisation espagnol. Augmentation spectaculaire du nombre de cas : Incidence de la tuberculose dans une cohorte de PR avant l'ère des anti-TNF était de 95 cas pour 100000 patients Incidence de la tuberculose en 2000 à 1893 cas pour 100000 patients et 1113 cas en 2001. Amiens, 28 Avril 2005

Anti-TNF et Tuberculose La majorité des cas de tuberculose se présente comme la réactivation d'une tuberculose latente: Réaction positive à l'IDR, Absence de symptômes pulmonaires ou d'anomalies radiologiques) . Amiens, 28 Avril 2005

Facteurs de risque de tuberculose sous infliximab RR X 4 chez les patients PR traités par infliximab Facteurs de risque : Immunodépression médicamenteuse Etat débilité(durée de la PR) Age Emmigration Immunodépression autre Carmonaet al. J of Rheum 2003;30:1436- 9 Amiens, 28 Avril 2005

Adalimumab et tuberculose Dans les essais de phase III, TB chez 1,5% des pts Après discussions avec la FDA, screening et prophylaxie Europe àRP USA à IDR Pour patients IDR+, traitement préventif anti TB fda.gov, march 2003 Amiens, 28 Avril 2005

Etanercept et tuberculose L’étanercept est un récepteur soluble à la différence d’ anticorps pour l’ infliximab et de l’humira, Il se lierait préferentiellement au TNF soluble et non membranaire Risque semble plus faible Délai médian après la première dose : 11,5mois Manadan et al., ACR 2002 Amiens, 28 Avril 2005

Les recommandations AFSSAPS Avant d’initier un traitement par anti-TNF, une évaluation du risque de TB latente ou active doit être réalisée : Antécédents : tuberculose ou primoinfection traitée ou non, contage.. IDR tuberculine à 10U et radio poumon Les problèmes de l’IDR tuberculine Interpétation après BCG Faux négatifs en cas d’immunodépression sévère Amiens, 28 Avril 2005

Les recommandations AFSSAPS Si diagnostic de tuberculose active, pas d’inititiation d’un traitement par antiTNF Si diagnostic de tuberculose latente : Prophylaxie anti-tuberculeuse à débuter au moins 3 semaines avant l’initiation de l’ anti TNF Tous les patients doivent être informés du risque infectieux Contact avec un médecin en cas de signes évocateurs d’infection (fièvre, toux, perte de poids…) Amiens, 28 Avril 2005

Recommandations AFSSAPS (Résumé) Amiens, 28 Avril 2005

Propositions de traitement pour une TB latente Rifampicine (Rifadine°) 10 mg/kg/j et isoniazide (Rimifon°) 3-5mg/kg/j, 3 mois Isoniazide seul pour 9 mois peut être utilisé chez les patients très agés, ou cirrhotiques. Rifampicine (Rifadine°) 10 mg/kg/j et pyrazinamide (Pirilène°) 20 mg/kg/j, 2 mois en cas de contre-indication à l ’isoniazide, sous surveillance +++ du BH Amiens, 28 Avril 2005

Efficacité ? On remarque la diminution de l'incidence de la tuberculose après les recommandations de prise en charge de la tuberculose latente et de l'amélioration du dépistage mais: Amiens, 28 Avril 2005

Efficacité ? Ruiz et al, exposent le cas d'une patiente ayant présenté une tuberculose sous infliximab malgré un traitement prophylactique. Femme, antécédents de PR active, et réfractaire à plusieurs traitements de fond . Bilan pré-thérapeutique : IDR positive; Tuberculose éliminée par une radio du thorax et des cultures des expectorations. Thérapeutique prophylactique mise en place par isoniazide pendant 6 mois. Après la 1l ème perfusion, leucocyturie aseptique; uroculture positive à mycobacterium tuberculosis. Le germe n'était pas résistant et la patiente a été traitée par les antituberculeux usuels. Amiens, 28 Avril 2005

Conclusions Difficulté de prise en charge des situations chroniques et répétitives . Problème complexe necessitant une prise en charge multidisciplinaire. Developpement des traitements immunomodulateurs Extension des indications Quid des autres infections intracellulaires ? Amiens, 28 Avril 2005