Le myélome multiple (MM) en quelques mots. Dr T Connerotte, MD, PhD

Objectifs = Pathologie tumorale hématologique la plus fréquente après les myélodysplasies. = Surtout après 65 ans. * Définition * MGUS versus myélome. * Présentation clinique * Pronostic * Traitement

Myélome : définition. Pathologie tumorale des plasmocytes médullaires (= lymphocytes B mémoires terminaux) -> production d’un anticorps en grande quantité (« monoclonal ») Chaînes lourdes, Electrophorèse Chaînes légères, (zone gamma) Antigènes

Pic monoclonal : MGUS (Monoclonal Gammapathy of Undetermined Significance) vs myélome = 1-2% des patients de 60 ans, 3 % des > 70 ans. (Myélome multiple = 1/10 000 par an). Tous les myélomes multiples sont précédés d’un pic monoclonal d’intensité peu significative (MGUS). -> MGUS versus myélome. -> Si MGUS, quel est le risque d’évolutivité vers un myélome ? -> Utilité du « dépistage » des MGUS ?

Pic monoclonal : MGUS (Monoclonal Gammapathy of Undetermined Significance) vs myélome = 1-2% des patients de 60 ans, 3 % des > 70 ans. (Myélome multiple = 1/10 000 par an). Tous les myélomes multiples sont précédés d’un pic monoclonal d’intensité peu significative (MGUS). -> MGUS versus myélome ? -> Si MGUS, quel est le risque d’évolutivité vers un myélome ? -> Utilité du « dépistage » des MGUS ?

MGUS : critères - Pas de symptômes de myélome (anémie, IR, hypercalcémie, lésions osseuses). - Pic monoclonal de faible intensité : IgG < 3 g/dl, IgA < 2 g/dl, protéinurie < 1g/24h. - Plasmocytose médullaire < 10%. -> MGUS quasi certain (donc examen médullaire pas nécessaire) si : Pic < 1,5 g/dl ET pas de symptômes.

MGUS : physiopathologie = production d’un anticorps (monoclonal) en quantité importante. 1° stimulation inflammatoire : virale ou autre. 2° plasmocytes tumoraux en état pré-myélomateux. PLASMOCYTES MGUS MYELOME NORMAUX

MGUS : risque d’évolution vers MM. Trois critères : Pic IgG (versus non-IgG). Taux < 1,5 g/dl. Chaînes libres kappa et lambda sériques dans les normes (test de 30 euros remboursé que si myélome…). Si les 3 critères sont OK : risque d’évolution vers un myélome de 5% à 20 ans. Si les 3 critères sont dépassés : risque d’évolution vers un myélome de 50% à 20 ans.

Myélome : présentation clinique. Symptômes liés à : Plasmocytes médullaires tumoraux : * anémie, * hypercalcémie, * lésions osseuses. Anticorps monoclonal : insuffisance rénale (amyloïdose, cryoglobuline, auto-immunité). ! Risque d’IR si AINS ou CT-SCAN + contraste. ! 20-30% des myélomes sont à chaînes légères (pas de pic monoclonal). -> urines de 24h avec recherche de protéinurie de Bence-Jones. -> plus facile : dosage des chaînes libres sériques.

Myélome : présentation clinique. Symptômes liés à : Plasmocytes médullaires tumoraux : * anémie, * hypercalcémie, * lésions osseuses. Anticorps monoclonal : insuffisance rénale (amyloïdose, cryoglobuline, auto-immunité). ! Risque d’IR si AINS ou CT-SCAN + contraste. ! 20-30% des myélomes sont à chaînes légères (pas de pic monoclonal). -> urines de 24h avec recherche de protéinurie de Bence-Jones. -> plus facile : dosage des chaînes libres sériques.

Myélome : présentation clinique. Symptômes liés à : Plasmocytes médullaires tumoraux : * anémie, * hypercalcémie, * lésions osseuses. Anticorps monoclonal : insuffisance rénale (amyloïdose, cryoglobuline, auto-immunité). ! Risque d’IR si AINS ou CT-SCAN + contraste. ! 20-30% des myélomes sont à chaînes légères (pas de pic monoclonal). -> urines de 24h avec recherche de protéinurie de Bence-Jones. -> plus facile : dosage des chaînes libres sériques.

Myélome : pronostic. Maladie incurable (hormis 20% post-allogreffe, mais mortalité toxique ≥ 30%...) -> Traitement qu’au début des symptômes -> dépistage pas utile (pas d’augmentation de survie si tt précoce) Réponses au traitement : +/- 75% (voire 90% en 1ère ligne). Survie médiane (améliorée par rapport à 2005) : - < 65 ans : 5-10 ans, grâce au Melphalan haute dose, suivi d’autogreffe. ≥ 65 ans : 3-5 ans.

Environnement médullaire. Chimio Plasmocytes tumoraux

Environnement médullaire. Chimio Plasmocytes Cellules stromales

Environnement médullaire. Chimio Velcade Plasmocytes Thalidomide Revlimid Cellules stromales

Traitements de première ligne. Thalidomide : Combinaison avec cortisone et alkylant -> 75% de réponse (20% de RC). = traitement que oral - > personnes âgées (! Polyneuropathie peu réversible : 20% des cas) Velcade : Combinaison avec cortisone et alkylant (ou thalidomide) -> 75% de réponse (30% de RC). Augmente la survie (car n’induit pas de résistance aux autres traitements) = traitement IV ambulatoire. (! Polyneuropathie mais réversible : 20%) -> Autogreffe en consolidation pour les jeunes < 65 ans

Traitements de première ligne. Thalidomide : Combinaison avec cortisone et alkylant -> 75% de réponse (20% de RC). = traitement que oral - > personnes âgées (! Polyneuropathie peu réversible : 20% des cas) Velcade : Combinaison avec cortisone et alkylant (ou thalidomide) -> 75% de réponse (30% de RC). Augmente la survie (car n’induit pas de résistance aux autres traitements) = traitement IV ambulatoire. (! Polyneuropathie mais réversible : 20%) -> Autogreffe en consolidation pour les jeunes < 65 ans

Traitements post-première ligne. -> 60-70% de réponses. Velcade (cfr infra) Thalidomide (orale) : risque de polyneuropathie. Revlimid (la « nouvelle » thalidomide) : orale en combinaison avec dexamethasone ! Neutropénies (pas de polyneuropathie).

Myélome : conclusions. Recherche de pic monoclonal utile que si symptômes (traitement précoce n’augmente pas la survie). Pic < 1,5 g/dl sans symptômes = MGUS. Pic IgG, < 1,5 g/dl et chaînes libres normales = risque faible (5% à 20 ans) d’évolution vers un MM. Traitements neufs, ciblant l’environnement médullaire, peu toxiques et augmentant la survie : Velcade, thalidomide, Revlimid.

Hyperleucocytoses. Dr T Connerotte, MD, PhD.

Définition = Neutrophiles > 4000/mm3 = Lymphocytes > 5000/mm3 ! Inversion de formule si ces valeurs absolues ne sont pas dépassées = à banaliser…

D.D. : hyperneutrophilies. = Neutrophiles > 4000 Réactionnelles (< 20 000, 30 000 possible surtout si infections): TABAC !!! Infection bactérienne Syndrome inflammatoire : cancer, nécrose, vasculite,… Physiologique : stress, grossesse, menstruations. Réponse médullaire diffuse : anémie, hémorragie. Médicaments : corticoïdes, intoxication. Primitives : Leucémies aiguës : blastes sanguins (mieux si < 30 000). Syndromes myéloprolifératifs.

D.D. : hyperneutrophilies. = Neutrophiles > 4000 Réactionnelles (< 20 000, 30 000 possible surtout si infections): TABAC !!! Infection bactérienne Syndrome inflammatoire : cancer, nécrose, vasculite,… Physiologique : stress, grossesse, menstruations. Réponse médullaire diffuse : anémie, hémorragie. Médicaments : corticoïdes, intoxication. Primitives : Leucémies aiguës : blastes sanguins (mieux si < 30 000). Syndromes myéloprolifératifs.

Syndromes myéloprolifératifs. -> Autres lignées généralement atteintes. Leucémie myéloïde chronique : Hyperneutrophilie (+ possibles hyperplaquettose et anémie) Rare : 1/50 000/an. Pronostic non altéré si GB > 30 000/mm3. Evolution spontanée vers leucémie aiguë réfractaire en 3-5 ans. Translocation spécifique -> tyrosine kinase BCR-ABL active. R/Inhibiteurs spécifiques (2003) : Glivec et autres -> 80% de rémission cytogénétique complète -> médiane de survie > 20 ans.

Syndromes myéloprolifératifs. -> Autres lignées généralement atteintes. Polyglobulie de Vaquez : Hb > 18,5 g/dl (homme) ou > 17,5 g/dl (femme) (+ possibles hyperleucocytose et hyperplaquettose) Peu (5-10% à 10-20 ans) d’évolution leucémique. -> risque = thromboses et hémorragies si : - âge > 65 ans OU - antécédents de thrombose. 90% des cas : mutation V617F de JAK2 (tyrosine kinase). R/Aspirine + érythrophérèses + Hydrea. (Inhibiteurs de JAK2 en cours de développement).

Syndromes myéloprolifératifs. -> Autres lignées généralement atteintes. Thrombocythémie essentielle : Plaquettes supérieures à 450 000/mm3 sans cause réactionnelle (syndrome inflammatoire, ferriprivation) (+ possible hyperleucocytose) Peu (5-10% à 10-20 ans) d’évolution leucémique. -> risque = thromboses et hémorragies si : - âge > 65 ans OU - antécédents de thrombose. 50% des cas : mutation V617F de JAK2 (tyrosine kinase). R/Aspirine + Hydrea. (Inhibiteurs de JAK2 en cours de développement).

Syndromes myéloprolifératifs. -> Autres lignées généralement atteintes. Myélofibrose : Diagnostic compliqué (rare : 1/50 000/an) Hyperleucocytose souvent < 20 000 + anémie + plaquettes majorées ou diminuées. SPLENOMEGALIE SYMPTOMES GENERAUX Médiane de survie : 5 ans. 50% des cas : mutation V617F de JAK2 (tyrosine kinase). R/Traitement symptomatique versus allogreffe médullaire si < 65 ans (pas réalisée très précocement). -> Inhibiteurs de JAK2 en cours de développement.

D.D. : hyperlymphocytoses. = Lymphocytes > 5000 Infections : Viroses : HIV, EBV, CMV,… Toxoplasmose Tabac : Lymphocytes binucléés. Tumeurs hématologiques : -> Typage lymphocytaire anormal en cytométrie en flux. -> Adénopathies ? Pathologie la plus fréquente = leucémie lymphoïde chronique.

Leucémie lymphoïde chronique (1/10 000). Pronostic : Si absence d’adénopathies, d’anémie et de thrombopénie : Survie de 15 ans. Traitement : A ce stade, aucune preuve d’avantage de survie si traitement précoce. Traitement si adénopathies significatives ou anémie ou thrombopénie ou hépatosplénomégalie ou symptômes généraux. (Lymphocytes OK si > 100 000/mm3) -> Immunochimiothérapie IV (intensité moyenne). -> « Simple » traitement oral si âgé.

Adénopathies et lymphomes. Dr T Connerotte, MD, PhD.

Adénopathies périphériques : diagnostic. - Adénopathies versus autre ! - Contexte local - Site - Signes extra-ganglionnaires

Adénopathies versus autres ! Sites particuliers: -sous-maxillaire : glande sous-mandibulaire (kyste thyréoglosse) -jugulo-carotidienne : kyste branchial, parotide -sus-claviculaire : muscle scalène -axillaire : muscle petit pectoral -inguinale : hernie Tous sites : fibrome, lipome, kyste sébacé, abcès froid

Adénopathies : contexte local.

Adénopathies : sites. Toutes hypothèses possibles mais en particulier : -cervical : infection locale, viroses (CMV-EBV), toxo, bartonellose, métastase ORL, (Kikuchi). -sus-claviculaire : méta solide (à gauche). -axillaire : bartonellose. -inguinale : syphilis, chlamydia, tumeur régionale.

Adénopathies : signes extra-ggl. -Fièvre -Sudations nocturnes -Altération de l’état général, amaigrissement -Prurit (lymphome de Hodgkin) -Hépatosplénomégalie

DD : adénopathies. Infections : ! Ggl rarement > 3 cms (sauf abcès) - bactérienne : germes classiques, TBC, bartonellose, brucellose borreliose, syphilis, chlamydia, coxiellose, Whipple. - virales : HIV, CMV, EBV, hépatites. - parasites : toxoplasmose, leishmaniose. Cancers : solides, lymphomes, (mastocytoses). Maladies inflammatoires : sarcoïdose, Still, lupus, Castleman. Médicaments : hypersensibilité (anti-épileptiques, allopurinol). Déficit immunitaire : hypogammaglobulinémie.

Jeune patient avec adénopathies. Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois * ganglions disséminés (< 3 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs. Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois * ganglions disséminés (3 cms, un axillaire G de > 5 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs (mais se sent mieux qu’il y a 2 mois). Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs (mais se sent mieux qu’il y a 2 mois).

Jeune patient avec adénopathies. Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois * ganglions disséminés (< 3 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs. Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois * ganglions disséminés (3 cms, un axillaire G de > 5 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs (mais se sent mieux qu’il y a 2 mois). Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs (mais se sent mieux qu’il y a 2 mois).

Jeune patient avec adénopathies. Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois * ganglions disséminés (< 3 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs. Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois * ganglions disséminés (3 cms, un axillaire G de > 5 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs (mais se sent mieux qu’il y a 2 mois). Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs

Adénopathies : mise au point. - Sérologies : HIV, hépatites B et C, CMV, EBV, toxoplasmose, bartonellose (! syphilis et chlamydia). - IDR ??? -( Rxthorax : médiastin (Hodgkin), TBC.) - Ponction ganglionnaire si suspicion abcès -> bactério. - Biopsie ganglionnaire si suspicion tumorale - « carottes » par ECHO. - exérèse chirurgicale (la référence).

Jeune patient avec adénopathies. Cas 1 : homme 25 ans : depuis 1 mois * ganglions disséminés (< 3 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 3 kgs. = primo-infection EBV Cas 2 : homme 42 ans : depuis 3 mois * ganglions disséminés (3 cms, un axillaire G de > 5 cms) * fatigue, 38°, sudations, perte 5 kgs (mais se sent mieux qu’il y a 2 mois) = primo-infection CMV (+ Hodgkin) . Cas 3 : jeune fille 16 ans : depuis 1 mois * ganglions cervicaux (2 cms) * fatigue, 37°5, sudations, perte 5 kgs = bartonellose

Bartonellose : maladie des griffes de chat. Adénopathies = réaction inflammatoire granulomateuse qui persiste 3-6 mois après l’éradication du germe par le système immunitaire. Diagnostic : - Rechercher la trace de la griffe de chat… Sérologie pas facile : *peut être faussement négative, *mettre > 1 mois pour se positiver, *persiste rarement > 6 mois. Certitude : biopsie ganglionnaire + PCR et marquage à l’argent (mais germe souvent disparu lors des symptômes). Traitement : Biclar 20 jours (50% d’amélioration) ou rassurer et attendre. Parfois suppuration -> drainage.

TYPE de lymphomes. Lymphome de HODGKIN Lymphomes non-hodgkiniens (« les autres ») B (les plus fréquents) ou T (rares) - très aggressifs - aggressifs - indolents ou intermédiaires

Lymphome de HODGKIN. Bon pronostic : 70-90% de guérison selon le stade. Souvent médiastino-cervico-axillaire. Développement lent chez les jeunes. - Pic d’incidence jeunes vers 30 ans. - Selon étendue et critères pronostiques, deux types de chimio AMBULATOIRES : - ABVD (intensité modérée) - BEACOPP (intensité forte) - Si rechute, chimio intensive  autogreffe (50% de guérison).

Lymphome de HODGKIN. Bon pronostic : 70-90% de guérison selon le stade. Souvent médiastino-cervico-axillaire. Développement lent chez les jeunes. - Pic d’incidence jeunes vers 30 ans. - Selon étendue et critères pronostiques, deux types de chimio AMBULATOIRES : - ABVD (intensité modérée) - BEACOPP (intensité forte) - Si rechute, chimio intensive  autogreffe (50% de guérison).

Lymphomes non-hodgkiniens. T (très rares)  Pour les B : 20-30 nouveaux cas/an à ottignies. Age d’incidence généralement > 60 ans. *Très aggressifs (rares) : Lymphome de Burkitt. *Aggressifs (fréquents) : *Indolents ou intermédiaires (fréquents) :

Lymphomes non-hodgkiniens B. *Aggressifs (fréquents) : Lymphome B diffus à grandes cellules, … - 50-70% de guérison - Si rechute, chimio intensive  autogreffe (< 65a.) (30% de guérison).

Lymphomes non-hodgkiniens B. *Indolents ou intermédiaires (fréquents) : Lymphome folliculaire, Leucémie lymphoïde chronique, Maladie de Waldenström… - 80% de rémissions (50% complètes) -> rechute quasi garantie. - Plusieurs rémissions successives possibles par autres chimios. Eventuelle chimio intensive  autogreffe (< 65a.) pour longue rémission. - Curables si allogreffe.

TRAITEMENT : Rituximab. Anticorps monoclonal hybride (souris/homme) Anti-CD20 (molécule de surface des lymphos B) -> Réactions allergiques (5-10% des patients), potentiellement sévères (1%) -> utilisé dans la plupart des lymphomes B : - parfois en monothérapie - le plus souvent + chimio -> amélioration de la survie (et du taux de guérison si lymphome aggressif)

C’EST TOUT POUR AUJOURD’HUI…