Diagnostic des démences hors maladie d ’Alzheimer Pr Marc VERNY Centre de Gériatrie, pavillon Marguerite Bottard Hôpital de la Pitié-Salpêtrière

Pourquoi faire un diagnostic étiologique précis ? Améliorer la prise en charge : mettre les bons traitements meilleure évaluation pronostique répondre aux familles faciliter le dialogue Indispensable pour la recherche clinique et/ou thérapeutique

Démences corticales MA Pick ? DFT DLFT Démences sous-corticales Huntington DFT DS ANFP DLFT Démences sous-corticales Atrophies focales AphPP Aprax. progr. PSP Démences cortico sous-corticales MdPI ? ? DCB DCL

Bases nososlogiques Classification neuropathologique : MA Lésions cérébrales différentes : même clinique si même localisation; plusieurs étiologies (catégorie syndromique) : DFT, Aph PP Bases moléculaires : Creutzfeldt Jakob Génétique : Huntington Différents processus physiopathologiques

DCL DCB PSP DFT SLA APP AprP Sd Benson CJ SLA Maladie d ’Alzheimer ? Sd park : DCL DCB PSP Tr comport : DFT SLA S. Focaux : APP AprP Sd Benson Evol Brève : CJ SLA

Démence à corps de Lewy (McKeith et al. Neurology, 1996) Conférence de consensus : critères de diagnostic clinique et neuropathologique Une appelation unique Une entité clinico-pathologique ? Critères de recherche à améliorer

Corps de Lewy Première description, 1912 : F.H. Lewy dans des noyaux (S Inom., NBM...) de MdPI Inclusion intraneuronale éosinoph considérée pathognomonique de la MDPI (localisation préférentielle : noyaux pigmentés du TC)

Critères cliniques de diag. de DCL (McKeith et al, 1996) Démence fluctuante ; Nbx épisodes confusion et au moins un des critères suivants : Hallucinations visuelles ou auditives Signes extrapyr ; sensib aux neuroleptiques Chutes ou tbles de vigilance inexpliqués Evolutivité rapide Abs. d’affection expliquant les tbles et d’AVC

Validité des critères de diagnostic (Litvan et al. Arch Neurol, 1998) 105 syndr. parkinsoniens clinicopathologique sensibilité au diag. précoce 18%; sensibilité 29% au diag. tardif PPV de 75% précoce PPV de 56% tardif

Validité des critères de diagnostic (Knopman et al. Neurology, 2001) Sur 5 études : sensibilité : 58% (34 à 75%) spécificité : 87% (71 à 94%) Un travail : 10 cas vérifiés pathologiquement erreur 1 fois sur 2

Distinction précoce DCL et MDPI (Litvan et al. Arch Neurol, 1998) MDPI : bradykinésie asym., rigidité de membres asym., tremblement repos unilat., dyskinésies Dopa induites, abs. d’atteintes cognitives. DCL : hallucinations non iatrogènes; abs. de tremblement, de bradykinésie et de dystonie Autre erreur diag. fréq. : MA

Démence de la MDPI Après de nombreuses années d’évolution Syndrome sous cortico-frontal : ralentissement intellectuel et anomalies aux épreuves frontales tbles mnésiques : rappel libre altéré, mais facilitations du rappel (indiçage) Tbles aphaso-apraxo-agnosiques absents

Profil de démence de MDPI Préservation des aspects hippocampiques Courbe d’apprentissage (Sahakian, 88) Maintien en différé (Massmann, 90) Efficacité de l’indiçage sémantique (Pillon, 93) Altération des composantes frontales de la mémoire Mémoire de travail verbale (Tweedy, 82) Rappel libre verbal (Helkala, 89) Rappel visuo-spatial (Growdon, 90) Effet de récence et organisation temporelle (Dubois, 87)

Profil de démence de MDPI Syndrome dysexécutif franc (Litvan, 91; Pillon, 96) Bradyphrénie et lenteur cognitive Difficultés au maintien de tâches Difficultés à l’activation de stratégies cognitives Baisse des fluences verbales Altération de la résolution de problèmes

Profil de démence de MDPI Faible atteinte des fonctions instrumentales Altérations « frontales » du langage Altérations visuo-spatiales - principalement dans des tâches complexes - disparaissant après analyse covariée avec les performances frontales (Bondi, 93)

Profil de démence à corps de Lewy Troubles mnésiques parfois absents au début Atteinte des fonctions exécutives Troubles visuo-spatiaux disproportionnés Retentissement franc sur l’autonomie (McKeith, 96; Simard, 00)

Démence à corps de Lewy Hallucinations : Présence de fluctuations : 61 % précoces (Klatka, 96), plus souvent visuelles typiquement récurrentes et détaillées (Byrne, 91) Présence de fluctuations : élément central pouvant aller jusqu’à une altération de vigilance (Walker, 00) Atteinte des fonctions instrumentales Troubles moteurs moins caractéristiques Signes moteurs et cognitifs 1er année (???)

Profil de démence à corps de Lewy Ressemble plus à la MA pour mémoire épisodique et sémantique (Walker, 97; Calderon, 01) Mieux que la MA en rappel différé (Shimomura, 98; Calderon, 01) Moins bien que la MA pour les fonctions exécutives et l’attention (Sahgal, 92 ; Calderon, 01; Doubleday, 02) et le visuo-spatial (Salmon, 96; Gnanalingham, 97; Shimomura, 98; Ala, 01)

Difficultés diag. : DCL/MA Pas surprenantes : bcp cas avec CL corticaux + DNF et PS (svt moins de DNF que dans la MA); Lésions se potentialisant !? Synd. démentiel en qq années, pfs qq mois, sous cortico-frontal Fluence verbale plus déficitaires (?); plus de difficultés visuo-spatiales et constructives Evolution : décès après 6 ans en moyenne

MDPI et DCL : s’agit-il de 2 maladies distinctes !?

Diag clinpath syn CA2-3 CLT CL limb Démence DCL + CL DCL + vasc DCL+MA CL+MA MP absente MP+MA+vasc MA+vasc MP+dém Ss Cx ? CL Cx ? CL Cx MP+MA MP+post traum CL+traum MP+dém vasc MP+vasc Vasc

Démence de la maladie de Parkinson Pathogénie complexe et mal élucidée Rôle des lésions du NBM ? Intrications des lésions de type Lewy, des lésions de MA et de lésions vasculaires Place des lésions alpha-synucléines CA2-3 ? Korczyn A, J Neurol 2001 Reading J, Mov Disord 2001

Troubles cognitifs Etudes neurochimiques : effondrement des taux d ’acétylcholine corticale Association fréquente : lésions de MA (70%) En faveur des anticholinestérasiques Effets supérieurs à ceux obtenus dans la MA ?

Troubles psychocomportementaux Problème des hallucinations et des délires : ne traiter que si gênants Danger des neuroleptiques +++ Place des nouveaux neuroleptiques ? Place des anticholinestérasiques : probable Mc Keith et al. Lancet 2000; 356 : 2031-6 Quels antidépresseurs ?

Troubles moteurs Sensibilité à la L dopa : moins bonne / MDP Gêne : bradykinésie surtout Pas d’effet secondaire majeur avec la L dopa en doses prudemment croissantes (Geroldi et al., Dement Geriatr Cogn Disord 1997) Eviter les agonistes dopaminergiques, les anticholinergiques

Aphasie primaire progressive Mesulam, Baillieres Clin Neurol. 1992 60  8 ans, 45 à 75 ans Sex ratio M > F (40/23 cliniq, 13/2 pathol.) Aphasie fluente ou non Apraxie bucco-faciale commune Pendant 2 ans ( ?), abs. autre déficit cognitif Longue préservation de l’autonomie Evol. ultérieure svt vers la démence

Aphasie primaire progressive B Croisille et al. Rev Neurol 2003 Syndrome regroupant différents types de troubles du langage progressifs et isolés, sans composante démentielle pendant plusieurs années d’évolution (Mesulam, 1982, 2001). Différentes productions pathologiques (troubles phonologiques, syntaxiques...) : anomie constamment présente dans une APP (Zakzanis, 1999 ; Mesulam, 2001) et dans les MA, même légère.

Diagnostic d’une aphasie progressive primaire non-fluente en pratique clinique courante B. Croisile, Rev Neurol (Paris) 2003 ; 159 : 1009-1015

Primary progressive aphasia: diagnosis, varieties, evolution Kertesz et al. J Int Neuropsychol Soc. 2003 Comparaison de 67 APP vs 99 MA 57% des APP relativement fluent initialement Plus tard, la plupart logopénique et non fluent, même les démences sémantiques. MA plus fluents, moins bonne compréhension mais meilleure performance langage globale IRM atrophie significative à G chez la plupart des APP Evol des APP : 25 DFT, 15 DCB

Variété de cas d’APP d’étiologies différentes Progressive supranuclear palsy presenting with primary progressive aphasia--clinicopathological report of an autopsy case Mochizuki et al. Acta Neuropathol (Berl). 2003 Progressive aphasia with Lewy bodies Caselli et al. Dement Geriatr Cogn Disord. 2002 Et aussi des cas de MA…

Démences frontales et aphasie progressive Classement syndromiques : différentes étiologies Dégénérescence lobaire fronto-temporale : Pick (20%); sans signe histo. distinct. 80% rares cas de DTA, de DCB ou avec SLA Aphasie progressive : Pick; sans signe histologique distinctif rares DTA (Galton et al., Brain 2000), CJ ou DCB

Dém. lobaire fronto-temporale (Neary et al Dém. lobaire fronto-temporale (Neary et al., Neurology 1998; Deschamps et al., Rev Neurol 2002) 3 présentations cliniques mais possibles formes de passage : DFT atteinte front. et temp. ant. avec tbles comportements ANFP atrophie fronto-temp. périsylvienne avec discours réduit DS atteinte bilat. temp. ant et inféro-int. avec discours fluent et perte du sens des mots

Crit. cliniq. de démence frontale (Neary et al., Neurology 1998) Début insidieux (habituellement av. 65 ans ?) Déclin des conduites sociales Altérations autorégul. conduites personnelles Emoussement émotionnel et perte de l ’insight ATCD familiaux possibles

Crit. cliniq. de démence frontale (Neary et al., Neurology 1998) Tbles comportementaux (hygiène, comport. sociaux, désinhibition, persévérations…) Association aux symptômes affectifs Réduction du langage jusqu’au mutisme Mém., praxies, orientation préserv. au début Sd. park., urination : possibles, tardifs Atrophie frontale (TDM, IRM) ; EEG Nl Hypométabolisme (SPECT)

Aphasie non fluente progressive (Neary et al., Neurology 1998) Discours spont. non fluent avec au moins : agrammatisme ou paraph.phoném. ou anomie Bégaiement ou apraxie BF; répétition altérée Alexie, agraphie Sens des mots préservé Tardivement : mutisme, tbles comport. Neuro-imagerie : atteinte asymétrique

Démence sémantique (Neary et al., Neurology 1998) Tbles langage avec : Discours fluent peu informatif Tble sémantiq. (évocation-compréh. mots) Paraph. Sémantiques Et/ou tbles perceptifs : Prosopagnosie Agnosie associative (altération identif. fonction obj.)

Démence sémantique (Neary et al., Neurology 1998) Répétition mots préservée Lecture haute voix et écriture (dictée) possible Calcul préservé Perte capacités d ’empathie Limitation intérêts, avarice (?) EEG normal Neuro-imagerie : atteinte temp. ant.  sym.

Dégénérescence cortico-basale (Rinne et al., Brain 1994) Age moyen de début : 65 ans (51 à 85) Sex ratio identique H/F Pas d’ATCD familial Durée moyenne d’évolution : 8 à 10 ans Diag. différentiel difficile avec la PSP

Dégénérescence cortico-basale (Litvan et al., Neurology 1997) Début par 1 membre supérieur (64%) Troubles praxiques svt inauguraux Synd extra-pyr.  précoce, constant Deux éléments évocateurs : dystonie du membre apraxique phénomène de main étrangère

Dégénérescence cortico-basale (Wenning et al., JNNP 1998) A 3 ans d’évolution, 90 % des patients : sd. Park. non réactif L-dopa très rigide apraxie troubles de la marche Troubles sensitifs corticaux discrets ~ 50% Stde précoce : tbles mnésiques, phasiques discrets; sd frontal et pfs héminégligence

Conclusions Importance des travaux clinicopathologiques Progrès permanents Fixer l ’étiologie : respect des patients, identifier l ’ennemi prévoir l ’avenir, penser à la famille adapter au mieux les traitements