Effets indésirables des anti-TNF-a Quand les rechercher ? Comment les diagnostiquer ? Comment les prendre en charge ?

Objectif pédagogique Donner aux urgentistes les éléments pour la prise en charge d’un effet indésirable survenant sous anti-TNF

Nécessité Connaissance des différentes biothérapies anti-TNF Connaissance des différents effets indésirables potentiels des anti-TNF-α Circulation de l’information collaboration ville – hôpital → réseaux

Evénements Indésirables fréquents observés sous anti-TNFa INFECTIONS - pyogènes - tuberculose → recommandations - opportunistes Réactions à l’injection ( locale / générale )

Effets secondaires fréquents Infliximab Infections (virale, des voies respiratoires), fièvre, réactions d'hypersensibilité retardée, céphalée, vertiges/étourdissement,bouffées de chaleur, nausée, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, transaminases hépatiques élevées, rash, prurit, urticaire, sudation augmentée, sécheresse cutanée, fatigue, douleur thoracique, réactions liées à la perfusion Adalimumab Infections (des voies respiratoires, sinusite), nausée, douleurs abdominales, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hématurie, phosphatases alcalines élevées, réactions au site d'injection, céphalées, rash, douleurs lombaires, infections urinaires, hypertension artérielle Etanercept Infections, réactions au site d'injection, réactions allergiques, prurit, fièvre Mentions légales

Evénements Indésirables rares observés sous anti-TNFa Démyélinisation (ENBREL) Aggravation insuffisance cardiaque Dysimmunité Vascularite Cytolyse hépatique Cytopénie

Infections opportunistes Infections opportunistes sous anti-TNF- Infliximab Etanercept Patients exposés 170 000 104 000 Tuberculose 84 11 Mycobactérie atypique 3 8 Histoplasmose 9 1 Listériose Candidose 7 Aspergillose 6 2 Pneumocytose 12 5 ACR Hotline. FDA Advisory Committee reviews safety of TNF inhibitors.

Cancers ? Pas d’augmentation du nombre de cas observés par rapport à ce qui est attendu Pas de sur-risque de cancer solide dans les différents registres (en comparaison à la population générale ou de PR )

Lymphomes Survenue de lymphomes avec chacun des 3 agents Etudes contrôlées et extension → taux plus élevé que dans la population générale … mais pas de risque accru si populations ajustées pour le sexe, l’âge et la durée d’exposition. Analyse compliquée par ↑ risque lymphome dans PR (d’autant + élevée que PR inflammatoire) Rester prudent …

Prévention des événements indésirables Respect des contre-indications : - infections évolutives, tuberculose - infection grave antérieure - maladie démyélinisante, névrite optique (+Spé) - maladies hématologiques et lymphoïdes - néoplasies récentes (< 5 ans) - insuffisance cardiaque congestive (stade 3 et 4 NYHA) - maladies favorisant les infections - hypersensibilité au médicament - grossesse et allaitement Mentions Légales

CAT devant événement indésirable Interruption momentanée ? Arrêt définitif ? Maintien avec mesures particulières ? Tenir compte de la demi-vie

Demi-vie des anti-TNFa ETANERCEPT : 3 jours INFLIXIMAB : 8 – 9,5 jours persistance dans organisme 4 à 6 mois ADALIMUMAB : 14 jours Mentions Légales

Situations pratiques Fièvre Dyspnée Adénopathies Arthrite Réactions locales Eruptions Leucopénie Troubles neurologiques Chirurgie

Fièvre Infection ? Hypersensibilisation au produit ? Lymphome ? Se méfier : ADP + sueurs + fièvre → BILAN → ARRET TRAITEMENT

Asthénie + amaigrissement + fièvre Évoquer et éliminer: Cancer ou lymphome Tuberculose Pathologie auto-immune

Infection virale Des voies aériennes supérieures: ttt symptomatique, pas de modification de la bioTP Infection virale + sévère (grippe, zona): arrêt momentané de la bioTP le temps du traitement symptomatique Traitement antiviral si nécessaire Infection virale active (hépatite B et C): évaluer la réplication virale CI de la prescription de la bioTP sauf cas particulier.

Infection bactérienne Banale non compliquée : Arrêt momentané de la bothérapie, reprise après guérison clinique 2. Sévère : hospitalisation rapide, prélèvement et antibiothérapie Infection grave (septicémie, arthrite septique) non contrôlée à 30 jours → ARRET DEFINITIF TBK: hospitalisation et traitement

Dyspnée ? Infection respiratoire virale, bactérienne, tuberculeuse? Insuffisance cardiaque ? Lymphome pulmonaire Réaction au produit ? → BILAN → Arrêt (transitoire ?) du traitement Recommandé de suspendre la biothérapie anti-TNF le temps des explorations

Adénopathies ? LYMPHOME ? NEOPLASIE ? TUBERCULOSE ? → Arrêt traitement → Bilan hospitalier

Arthrite Avant de retenir une poussée de PR ?... Se méfier d’un lupus (articulaire) secondaire à la bioTP ? Infection articulaire ? → BILAN → Ponction articulaire

Réactions aux sites d’injection Enbrel et Humira 30 % > placébo 9 % Bénignes, transitoires. Qq jours Disparaissent malgré poursuite de la bioTP

Réactions Locales (traitement sous-cutanés) Varier sites d’injection Application froid Laisser sécher alcool avant injection Laisser revenir produit à T° ambiante Topique cortisonique Rassurer

Éruption cutanée ? Réactions aux points d’injection ? Cf. Réaction allergique ? Infection virale ou bactérienne (érysipèle) Vascularite ? Purpura, nécroses, livedo Bilan rénal et immunologique Biopsie cutanée Arrêt de la biothérapie Traitement de la vascularite Recommandé de suspendre la biothérapie sauf réactions aux points d’injection.

Vascularite rhumatoïde                                                                                                                                                                                                        

Hypersensibilité retardée ? Surtout après perfusion d’infliximab Arthro-myalgies Fièvre Prurit Eruption cutanée Œdème de la face Hospitaliser si forme sévère Arrêt de la biothérapie (définitive ?) Corticothérapie

Cytopénie (surtout leucopénie) ? INFECTION VIRALE ? LYMPHOME ? Arrêt du traitement TOXICITE ? → BILAN → Arrêt traitement

Découverte d’un cancer sous anti-TNF Arrêt immédiat de l’anti-TNF CI de l’anti-TNF pendant 5 ans Mais… reprise plus rapide si cancer très localisé, avec exérèse complète.

Symptômes neurologiques DEMYELINISATION ? Possible mais rare… → se méfier de tout symptôme neurologique nouveau: paresthésies, vertiges, déficit, troubles visuels… BILAN: IRM, PL, potentiels évoqués… avis neurologique ARRET immédiat du traitement

Complication post opératoire ? Les anti-TNF alpha peuvent théoriquement conduire à une complication infectieuse et / ou un retard de cicatrisation en post opératoire. Ce risque n’est pas formellement démontré. Arrêt de la biothérapie jusqu’à guérison du problème.

En théorie en cas de chirurgie programmée: ARRET du traitement 5 demi-vies avant l’intervention, soit : - Infliximab : 6 à 7 semaines (5 x 8 à 9,5 j) - Adalimumab : 7 à 14 semaines (5 x 10 à 20 j) - Etanercept : 2 semaines (5 x 70 h) REPRISE  après cicatrisation (2 semaines?)

2 situations particulières Brûlure sévère et étendue Arrêt de la biothérapie Fracture fermée sans chirurgie Pas de recommandation

Conclusion Si un patient se présentant aux urgences a des ATCD de rhumatisme inflammatoire, question: le patient reçoit-il une biothérapie anti-TNF ? Si apparition d’un effet secondaire chez un patient sous anti-TNF: il est recommandé d’interrompre la biothérapie (momentanément au moins) Éventuellement s’aider des recommandations du CRI site www.cri-net.com