de la vaccination anti-HPV La Gestion des Risques de la vaccination anti-HPV Vendredi 13 Mars 2009 Dr Anne Castot avec la collaboration d’Alexis Jacquet et de Jean-Paul Fagot Service de l’évaluation , la surveillance du risque, et de l’information sur les médicaments

Plan Les missions de l’Afssaps: objectifs, exigences Organisation du suivi des vaccins La gestion des risques des vaccins contre le papillomavirus Premiers résultats et perspectives

Le rôle de l’Afssaps Une autorité sanitaire déléguée: des décisions prises au nom de l’Etat avec des pouvoirs de police sanitaire étendus, mis en œuvre dès qu’un produit présente ou est susceptible de présenter un danger pour la santé publique Une mission de sécurité sanitaire qui suppose une maîtrise et connaissance élargie de l’ensemble des produits Pour la sécurité d’emploi, la qualité et le bon usage des produits de santé: évaluation du bénéfice/risque, contrôle, inspection sur site et information sur le bon usage Des principes d’indépendance, d’expertise et de transparence Avec l’appui et la participation des commissions d’experts

Une justification de longue période Importance du suivi post-AMM pour la maîtrise du risque lié au médicament Les risques médicamenteux ne peuvent être totalement identifiés au moment de l’AMM, dans le cadre des essais cliniques, et doivent être surveillés après la commercialisation  Pharmacovigilance : Notifications spontanés des professionnels de santé Déclarations des laboratoires pharmaceutiques Données de la littérature Etudes pharmaco-épidémiologiques La maîtrise du risque ne dépend pas uniquement d’une évaluation du risque intrinsèque d’un produit, mais aussi de ses conditions pratiques de prescription et d’utilisation Approche anticipatrice de la gestion des risques au travers d’un Plan de Gestion des Risques (PGR) que le laboratoire demandeur doit mettre en place lors de la commercialisation : Ensemble des mesures de surveillance, investigations complémentaires et minimisation des risques Les autorités de santé doivent donc avoir la capacité de réévaluer le rapport bénéfice/risque en captant et en intégrant de façon réactive tous signaux ou nouvelles données, et d’adapter en conséquence l’information à fournir aux professionnels de santé et aux patients

Plans de gestion des risques (PGR) Un nouvel outil Le plan de gestion des risques est un ensemble d’activités de pharmacovigilance et d’interventions qui permet dans une démarche proactive de mieux caractériser et quantifier les risques d'un médicament, d'obtenir des informations manquantes lors de la mise sur le marché, et de surveiller le bon usage dans les conditions réelles d'utilisation Le plan de gestion des risques comporte : Des mesures de pharmacovigilance Des études complémentaires, si nécessaire Un plan de minimisation des risques visant à réduire les risques ou à contrôler l’utilisation du médicament ainsi que l’évaluation de l’efficacité de ces mesures Le plan de gestion des risques est obligatoire pour : Toute nouvelle substance active…Vaccins Toute demande d’extension…Vaccins Le plan de gestion des risques est justifié : Si problème de sécurité d’emploi après AMM…Vaccins

La problématique de l’Afssaps Depuis 1995, la gestion du médicament est Européenne : Autorisation de mise sur le marché dite « centralisée » pour les médicaments innovants et biotechnologiques (vaccins,…) Un système de pharmacovigilance en réseau avec des recommandations s’appliquant à tous médicaments quelque soit son statut d’autorisation Une règle : L’HARMONISATION A TOUT PRIX Un principe actif = Une AMM identique avec un seul RCP et Notice Participation à l’élaboration de la politique vaccinale  Recommandations nationales spécifiques ( population AMM)

Organisation du système d’évaluation des médicaments en Europe Réseaux de systémes nationaux Chaque Etat-Membre responsable des activités de pharmacovilance sur leur territoire Coordination via: Groupe de travail Européen de pharmacovigilance (PhVWP) Comité des médicaments à usage humain (CHMP)

Le système national de pharmacovigilance Organisation Comité technique Commission nationale Réseau national CRPV NOTIFICATION ETROITE COLLABORATION

Le vaccin : un médicament particulier Médicament biologique et effets immunologiques Protection individuelle et collective Sujets sains (nourrissons, enfants,adolescents) Choix du vaccin et calendrier vaccinal différent selon les pays Modification de la dynamique des infections ( circulation des germes ou émergence de nouveaux sérotypes) POIDs de la perception du bénéfice/ risque, parfois irrationnelle et difficile à maitriser (influence +++ des medias , associations de patients et des politiques )

Vaccin anti HPV : Gardasil® AMM européenne : septembre 2006 Commercialisation en France : 23 novembre 2006 , sur prescription mais non remboursé Indication : prévention des maladies provoquées par les Papillomavirus humains de type 6, 11, 16 et 18 : verrues génitales, lésions précancéreuses de l’appareil génital féminin et cancers du col de l’utérus Chez les femmes adultes de 16 à 26 ans Chez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans Schéma de primovaccination : 3 doses administrées par voie IM à 0, 2 et -6 mois Recommandations CSHPF: remboursement à partir de juillet 2007 - jeunes filles de 14 ans - rattrapage possible pour jeunes femmes de 15-23 ans, avant ou moins d’un an après premiers rapports sexuels

Le vaccin Gardasil® Les questions posées : Un bénéfice attendu +++ avec protection forte, réduction de la morbidité à court terme avec protection proche de 100% chez les femmes non infectées dans la prévention des dysplasies cervicales et de la vulve de haut grade , des verrues genitales externes et des adénocarcinomes in situ du col Un profil de tolérance encore mal cerné Afin d’éviter toute alerte injustifiée et non validée qui remettrait en cause la vaccination : nécessité de mettre en place toutes les mesures de surveillance aussi bien des risques identifiés que potentiels et suspectés Collaboration avec le département de publicité , la DGS et l’INVS

Quelles étaient les informations sur les risques au moment de l’AMM de Gardasil? Evalué chez ~ 11 000 sujets âgés de 9 à 26 ans, majoritairement de sexe féminin Pré-clinique : Pas de signal Clinique : fréquence significativement plus élevée: - fièvre (fièvre  37.8°C : 11,4% vs placebo 9,7%) - réactions locales (érythème, douleur) Risque identifié : grossesse débutée précocement après la vaccination (mais différence non significative par rapport au placebo) Risques potentiels : émergence d'autres souches HPV oncogènes et sécurité à long terme Informations manquantes :chez les sujets < 9 ans et > 26 ans (et hommes > 15 ans) et en cas d’immunodépression

Vaccin anti HPV : Gardasil® Plan de pharmacovigilance Européen(1) Pharmacovigilance classique Reposant sur la notification spontanée : détection de signaux d’effets indésirables inattendus ( maladies auto-immunes , réactions cutanées , et signaux d’effets nouveaux) Surveillance des risques au cours de la grossesse avec questionnaires de suivi (pour tous pays) Registre des grossesses en France et aux US Mais aussi : Surveillance de l'émergence d'autres souches oncogènes Efficacité à long terme / immunogénicité Détection de signaux d’effets non attendus Surveillance des maladies auto-immunes - déclaration volontaire des cas

Vaccin anti HPV : Gardasil® Plan de pharmacovigilance Européen(2) Etude observationnelle US Effectif et suivi : n = 44000 (dont 25000 filles de 11-12 ans) pour suivi de 60 jours après chacune des 3 vaccinations, pour détection de signaux et description des effets indésirables à court terme (urgences et hospitalisations, mortalité) pour les patientes avec information avant vaccination ≥1 an : suivi jusqu’à 6 mois après chacune des 3 vaccinations pour diverses pathologies auto-immunes Etude observationnelle à long terme - Dans 4 pays nordiques (SE, DK, NO, IS) : 2800 patientes exposées dans étude pivot 015 suivi de 10 ans après vaccination (frottis, biopsies) par ces 4 registres nationaux des cancers : - grossesses exposées - effets indésirables à long terme - émergence d’autres souches oncogènes - efficacité (incidence lésions précancéreuses et cancéreuses, liées à souches 16/18 et autres souches)

Les mesures complémentaires de suivi en France Plan de pharmacovigilance Pharmacovigilance renforcée avec suivi national réalisé par le CRPV de Bordeaux Mise en place d’un groupe référent Etude Cnamts (suivi des maladies auto-immunes en ALD dans une cohorte de 3,7 millions de jeunes filles/ femmes de 14-23 ans, avec identification des vaccinées) Etudes cas-témoins sur 8 pathologies auto-immunes (SEP,lupus,PR,Mosite/dermatomyosite, Diabètetype1, thyroidite , PTI et uveite) Registre grossesse avec un suivi de l’ensemble des cas réalisé par le CRPV de Lyon suivi des prescriptions et de l’utilisation (perception et pratiques de la vaccination)

Mise en place d’un groupe référent sous la responsabilité de l’Afssaps et la DGS Président : Gérard Ponsot (Neurologie Pédiatre) Co-Président : Françoise Haramburu (Pharmacovigilance) Jean-François Abgrall (Hématologie) Brigitte Bader-Meunier (Hématologie Pédiatre) Thomas Bardin (Rhumatologie) Thomas Hanslik (Médecine interne) Serge Herson (Médecine interne) Chantal Job-Deslandre (Rhumatologie Pédiatrique) Phuc Le Hoang (Ophtalmologie) Patrick Vexiau (Diabétologie) Georges Weryha (Endocrinologie) Epidémiologistes: Dominique Costagliola, Annie Fourrier, Daniel Lévy-Bruhl, Michel Lièvre, Michel Rosenheim Coordination scientifique: Anne Castot, Jean-paul Fagot, Alexis Jacquet, Carmen Kreft-Jais

Objectifs du Groupe Expert Référent Définir la liste des maladies auto-immunes à surveiller : - sclérose en plaques, syndrome de Guillain-Barré , diabète de type I , polyarthrite rhumatoïde, lupus, thyroïdite, thrombopénie, uvéite et dermatomyosite   Déterminer le seuil de notification qui définira un signal de pharmacovigilance Valider les cas notifiés, lorsque nécessaire Etudier la faisabilité d’études à partir des différentes sources de données Evaluer les protocoles , leur mise en place et les résultats

Données d’exposition (01 Juin 2006 – 31 Décembre 2008)

Données d’utilisation Gardasil(Laboratoires SPMSD) Dans le Monde: 40 millions de doses distribuées dans le monde à fin décembre 2008 En France :2 millions de doses distribuées au 31/12/2008 * les ventes ont atteint 40 000 doses par semaine (données IMS). environ 700 000 jeunes filles auraient reçu au moins une dose en France * répartition de l’âge des vaccinées en décembre 2008 (Thalès) : < 14 ans : 2 % 14 ans : 20% (vs 11% en fév 08) 15-23 ans : 75% (vs 83% en fév 08) > 23 ans : 3%

Des recommandations toujours respectées dans 95% des cas Données Thalès

Le bilan après 3 ans de commercialisation dans le monde : Plusieurs alertes successives « internationales » ,ayant conduit à modifier l’information professionnels de santé et patients : -Syndrome de Guillain Barré aux US - décès en Allemagne - Syncopes vago-vagales avec parfois convulsions - réactions et chocs anaphylactiques - Convulsions sévères en Espagne Pas de remise en cause du B/R de Gardasil …mais mises en garde (RCP)

Le bilan de pharmacovigilance en France (au 31 janvier 2009) Plus de 1000 notifications 86% cas non graves: surtout douleurs au site d’injection, fièvre, syncopes vago-vagales Cas graves d’évolution favorable à l’exception d’un décès lié à une défaillance multi viscérale sur terrain infection d’imputabilité douteuse: surtout réactions attendues (syndromes fébriles, arthromyalgies et syncopes) Nombre affections auto-immunes (ADEM, lupus, DID,..)d’imputabilité douteuse<< Nombre observé dans la population générale Environ 60 cas d’exposition avant ou au cours d’une grossesse mais aucun signal identifié

Total most frequently reported reactions Top 10 des reactions indésirables les plus fréquemment rapportées avec Gardasil Primary SOC Name % General disorders and administration site conditions 17, % Nervous system disorders 16, % Injury, poisoning and procedural complications 9, % Musculoskeletal and connective tissue disorders Gastrointestinal disorders 8, % Skin and subcutaneous tissue disorders 7, % Infections and infestations 5, % Blood and lymphatic system disorders 4, % Investigations 3, % Pregnancy, puerperium and perinatal conditions Total most frequently reported reactions 81, % Total other reactions 19, % Total All 100, %

Cervarix® vaccin bivalent HPV 16/18 avec adjuvant AS04 AMM européenne : septembre 2007 Commercialisation en France : 17 mars 2008 Indication thérapeutique : prévention des lésions précancéreuses et cancers du col de l’utérus provoqués par les HPV 16 et 18 - Chez les filles/femmes de 10 à 25 ans - Schéma vaccinal : 0, 1 et 6 mois avec adjuvant AS04 ( immunogénicité) Mêmes problématiques que Gardasil: - PGR européen et PGR national - en particulier surveillance de l’incidence des maladies auto-immunes

CERVARIX : le point au moment de l’AMM Pré-clinique :thrombopénies, initialement constatées chez le lapin, mais non retrouvées dans 2 études supplémentaires chez rat et lapin Clinique (16 000 sujets exposés) Très fréquent: céphalées, myalgie, réactions locales (érythème, douleur) Fréquent: troubles gastro-intestinaux, prurit, éruption cutanée, arthralgie, fièvre ( 38°C) Pas de risque identifié mais risque potentiel d’induction ou exacerbation d’une maladie auto-immune Informations manquantes chez VIH+ et en cas de grossesse

Plan de pharmacovigilance européen incidence des maladies auto-immunes : ▪ étude randomisée de phase IV en Ecosse chez jeunes femmes de 18-25 ans, suivi jusqu’à 1 an après la 3ème injection pour comparer l’incidence des maladies auto-immunes entre vaccinées par Cervarix (n=50000) et vaccinées par Havrix (n=50000) ▪ étude HPV-040 de phase IV en Finlande chez 70000 adolescents et adolescentes de 12 à 15 ans (dont environ 33000 exposés à Cervarix), avec suivi entre 3 et 6 ans jusqu’à l’âge de 18 ans (comparateur = vaccin HBV Engerix-B; analyse prévue en 2010) Grossesse: - création d’un registre aux USA et discussion en Europe (+ essais cliniques en cours)

Plan de pharmacovigilance européen co-administration avec autres vaccins (diphtérie, coqueluche et méningocoques A-C-Y) Efficacité à long terme (en Finlande, n=5000) Suivi des différents types d’HPV oncogènes sécurité et immunogénicité chez la femme VIH+ sécurité et immunogénicité chez l’homme (n=700)

Lesconditions d’utilisation et les mesures de suivi en France Cervarix est commercialisé depuis 17/03/2008 Remboursement seulement en 17/06/2008 Peu de doses vendues (38 000 doses environ au 31/12/2008) Pas de signal particulier

Conclusions L’analyse du risque suppose : La connaissance de l’épidémiologie de la maladie prévenue par le vaccin…… balance bénéfices et risques La détermination des évènements indésirables susceptibles de survenir dans la population-cible après vaccination et de leur incidence Très bonne cohérence entre les instances d’évaluation et de décision Afssaps, CTV, HAS, Commission de transparence Surveillance µbiologique et épidémiologique active Suivi de PV des populations exposées Base de données CNAM, registres…. Communication anticipée et transparente… conforter la crédibilité, restaurer la confiance, guider le professionnel de santé, éclairer les patients