Les nouveaux antibiotiques anti-BGN Julie Traclet DESC de Réanimation médicale Juin 2009 - module infectieux

Introduction Etat du problème : Bacilles Gram négatif (BGN) : Augmentation du nombre de résistances aux antibiotiques (SARM, entérocoques résistants à la vancomycine, pseudomonas multirésistants…), Diminution du nombre de nouveaux antibiotiques développés -> une dizaine de molécules depuis 10 ans, Diminution de la recherche des laboratoires pharmaceutiques dans ce domaine, Bacilles Gram négatif (BGN) : Développement de ß-lactamases dont ß-lactamases à spectre élargi, Développement de carbapénémases. Song JH, Int J Antimicrob Agents, 2008. Kattan JN, Clin Microbiol Infect, 2008.

Les carbapénèmes ß-lactamines de large spectre, grande stabilité vis-à-vis des ß-lactamases, action bactéricide, Intérêt dans le traitement initial probabiliste des infections nosocomiales en réanimation, Molécule la plus utilisée en France = imipénème, Dernières molécules = ertapénème et doripénème, Spectre : Bactéries Gram positif sauf SARM et entérocoques, Entérobactéries y compris BLSE, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter sauf pour l’ertapénème, Bactéries anaérobies Gram positif et négatif. Wolff M, Réanimation, 2008.

Ertapénème (Invanz®) Indications : Infections compliquées intra-abdominales et gynécologiques, Pneumopathies communautaires, Infections compliquées de la peau et des tissus mous, Pied diabétique, Posologie : 1g/jour en IV en 1 seule injection, Spectre : Celui des carbapénèmes, Mais « trous » à connaître : Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter. May T, Rev Med Interne, 2008.

Ertapénème 1 g/jr vs pipéracilline/tazobactam 3,375 g/6h, Evaluation de l’efficacité, de la sécurité et de la tolérance de l’ertapénème, étude de non infériorité, Effets indésirables : diarrhées, thrombophlébites, ertapénème aussi efficace que pipéracilline/tazobactam, tolérance équivalente, Mais : patients peu graves (exclusion si APACHE II > 30, 6/393 APACHE II 20-29), moins bonne réponse si Pseudomonas aeruginosa (73,1% vs 88,5%). Solomkin JS, Ann Surg, 2003.

Ertapénème 1 g/j vs pipéracilline/tazobactam 3,375 g/6h, Objectif principal : guérison à 21 jours, Etude de non infériorité : ertapénème aussi efficace que pipéracilline/tazobactam, avec une tolérance identique, Efficacité identique sur BGN avec surtout Escherichia coli (Pseudomonas chez 15/359 patients, infections poly-microbiennes). Graham DR, Clin Infec Dis, 2002.

Ertapénème (Invanz®) Intérêt potentiel : Pas d’intérêt : Infections abdomino-pelviennes, Infections de la peau et des tissus mous notamment pied diabétique Mais uniquement des études de non infériorité dans des populations peu graves, Pas d’intérêt : Pneumopathies communautaires, Infections nosocomiales notamment du fait de la résistance de Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter.

Doripénème (Doribax®) Plus récent des carbapénèmes, approuvé par la FDA en 2007, AMM européenne en juillet 2008, Indications : Pneumopathies nosocomiales dont les PAVM, Infections intra-abdominales compliquées, Infections des voies urinaires compliquées dont les pyélonéphrites, Posologie : 500 mg en perfusion lente de 4 heures, toutes les 8 heures, Spectre : Celui des carbapénèmes, Intérêt particulier : entérobactéries BLSE, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae. Kattan JN, Clin Microbiol Infect, 2008. Song JH, Int J Antimicrobial Agents, 2008.

PAVM documentées, doripénème 500 mg/8h en IV sur 4h vs imipénème 500 mg/6h sur 30 min ou 1 g/8h sur 60 min, dosages adaptés à la fonction rénale ± vancomycine si SARM / amiklin si Pseudomonas aeruginosa, Etude de non infériorité : doripénème aussi efficace que l’imipénème pour le traitement des PAVM, tolérance équivalente, Mais Patients modérément graves (APACHE II < 30, pas de choc septique, pas de SDRA, pas d’insuffisance rénale aiguë), Etude en ouvert.

CMI Pseudomonas aeruginosa : BGN : 224 groupe doripénème / 236 groupe imipénème, Pseudomonas aeruginosa : 30 / 26, CMI Pseudomonas aeruginosa : Doripénème < 8 mg/mL, Imipénème > 8 mg/mL dans 13,2% des cas, Meilleur taux de guérison clinique et microbiologique avec doripénème mais non significatif. Chastre J, Crit Care Med, 2008.

Doripénème 500 mg en 1 h/8h vs méropénème 1 g en 5 min/8h, Objectif principal : réponse clinique 21 à 60 jours après le traitement, Etude de non infériorité : doripénème équivalent au méropénème quant-à l’amélioration clinique et microbiologique et la tolérance, Alternative au traitement des infections intra-abdominales compliquées, y compris sévères. Lucasti C, Clin Ther, 2008.

Doripénème (Doribax®) Intérêt : Activité aussi bonne que l’imipénème sur les gram +, Activité aussi bonne que le méropénème sur les gram -, CMI plus basse que les autres carbapénèmes sur la plupart des Pseudomonas aeruginosa, AMM dans PAVM Mais : Utilisation large -> pression de sélection de souches résistantes. Livermore DM, Diag Microbiol Infect Dis, 2009.

Tigécycline (Tigacyl®) Indications : Infections compliquées de la peau et des tissus mous, Infections intra-abdominales compliquées, Spectre large : Activité anti Gram + y compris sur SARM et VRE, Activité anti Gram - y compris BLSE Activité mauvaise sur Pseudomonas aeruginosa, Bactériostatique, Posologie : 100 mg en dose de charge puis 50 mg/12 h en 30 à 60 min IV, Elimination essentiellement biliaire. Peterson LR, Int J Antimicrob Agents, 2008.

Peterson LR, Antimicrobial Agents, 2008.

Tigécycline (Tigacyl®) Données disponibles surtout dans populations sans pathologie sous-jacente, Pas d’étude chez patients avec bactériémie concomitante, Pas d’étude chez les patients sévères : monothérapie utilisable ? Adaptation si insuffisance hépatique +++, Pas un traitement de 1ère intention, À réserver si pas d’autre alternative.

Ceftobiprole Céphalosporine de large spectre : Pas d’AMM en France, Activité anti Gram + : SARM, Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline et à la ceftriaxone, Activité anti Gram - y compris BLSE et Pseudomonas aeruginosa, Pas d’AMM en France, Indications possibles : infections compliquées de la peau et des tissus mous y compris du pied diabétique sans ostéite, Posologie : 500 mg/8h en IV sur 2h, Excrétion urinaire. Song JH, Int J Antimicrob Agents, 2008.

Infections de la peau et des tissus mous compliquées, Randomisation 2:1 -> ceftobiprole 500 mg/8h en IV sur 2h vs vancomycine 1 g/12h + ceftazidime 1 g/8h, Objectif principal : guérison 7 à 14 jours après la fin du traitement, Etude de non infériorité : ceftobiprole aussi efficace que vancomycine + ceftazidime, tolérance équivalente, Mais : Seule étude sur BGN, Etude du laboratoire, Pas d’information sur gravité. Noel GJ, Clin Infect Dis, 2008.

Conclusion Peu de nouvelles molécules antibiotiques développées durant les 10 dernières années, Intérêt du fait de l’émergence de bactéries résistantes : BLSE, Pseudomonas aeruginosa multi-résistants, Nouvelles molécules anti-BGN : Ertapénème : intérêt limité, Doripénème : seule avec indication dans PAVM, Tigécycline : alternative possible mais manque de données, Ceftobiprole : AMM ?

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