Pr. Dominique Drapier Rennes Antipsychotiques chez les sujets agés : de la pharmacologie à la clinique Pr. Dominique Drapier Rennes

Historique 1954, Rhône Poulenc fabrique un anti-parasitaire, la phénotiazine (largactil) Changement radical du délire mais apparition de syndromes parkinsoniens Pétrification qui saisit le nerf = neuroleptique Par blocage des récepteurs D2

Modèle dopaminergique de la schizophrénie: modèle probablement simpliste mais qui permet d’appréhender le fonctionnement des neuroleptiques Hyperdopaminergie dans les voies mesocorticales Hypodopaminergie dans les voie nigrostriées et meso corticales responsables des symptômes déficitaires et extrapyramidaux Les voies dopaminergiques nigrostriatales projettent des corps cellulaires dopaminergiques de la Substance Noire du tronc cérébral vers les ganglions de la base ou le striatum. Ces voies dopaminergiques font partie du système nerveux extrapyramidal et contrôle le mouvement. Des déficiences en dopamine dans ces voies sont à l’origine de troubles du mouvement, comprenant la maladie de Parkinson, caractérisée par une rigidité, une akinésie, ou une bradykinésie. A l’inverse, une hyperactivité dopaminergique dans les voies nigro-striées est à l’origine de troubles hyperkinétiques du mouvement tels que la chorée, les dyskinésies, et les tics

Effets pharmacologiques des NRL En rapport avec le blocage dopaminergique D2 au niveau méso-limbique : le contrôle des symptômes positifs au niveau meso-cortical: production de symptômes négatifs de la schizophrénie, troubles cognitifs au niveau nigro-strié : akinésie, tremblements, dyskinésies précoces ou tardives au niveau hypothalamo-hypophysaire: augmentation de la prolactine à l ’origine de galactorrhée et aménorrhée

Autres effets pharmacologiques Blocage des récepteurs H1: sédation et prise de poids Blocage des récepteurs alpha1adrénergiques: hypoTa Blocage des récepteurs muscariniques M1: bouche sèche, constipation, mydriase, tachycardie (périphérique) et troubles de mémoire, confusion (centraux) Blocage des récepteurs 5-Ht: prise de poids, stimulation de l’appétit

Émergence des APA Ce qui n’est pas résolu avec les NLP conventionnels c’est L’existence de résistances Les syndromes extra-pyramidaux L’hyperprolactinémie Le traitement des signes négatifs qui reste difficile

Peut-on définir l’atypicite pharmacologique d’un antipsychotique ?

Concept d’antipsychotique atypique Types d’interactions avec les récepteurs Activité antagoniste concomitante sur d’autres récepteurs: 5-HT2A Concept de dissociation rapide Capacité d’interagir avec le glutamate 10 8 4

Activité antagoniste concomitante sur d’autres récepteurs: 5-HT2A

Intérêt du blocage 5 HT-2 Dans les noyaux nigro-striés où le blocage dopaminergique induit des syndromes extra-pyramidaux il existe en pré-synaptique des récepteurs dopaminergiques mais aussi des récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT2 dont la stimulation freine le fonctionnement dopaminergique

Donc les antagonistes 5-HT2 vont induire moins voire pas d’effet extra-pyramidaux Leurs propriétés sont Antidopaminergique D2 meso-limbique recherché Anti-D2 nigro-strié, tempéré par un blocage 5-HT2A Anti-D2 hypothalmo-hypophysaire tempéré par le blocage 5-HT2A Anti-D2 mesocortical possiblement responsable pour une part des symptômes négatifs tempérés par le blocage 5-HT 2A

Affinité pour les récepteurs 5-HT2 Rapport 5-HT2/ D2 Ratio des log d’affinité pour les récepteurs D2 et 5HT2 clozapine 1.29 quétiapine 1.23 rispéridone 1.17 amoxapine 1.16 ziprasidone 1.15 sertindole chlorpromazine olanzapine loxapine 1.14 thioridazine 1.01 fluphénazine 0.85 halopéridol 0.84 On peut donc reclasser les AP ET NRL en fonction de leur capacité à bloquer les 5-HT2 ce qui est un indicateur de leur caractère atypique Richelson E., J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 10):5-14 12

Activité antagoniste 5-HT2A La montée posologique permettra de rencontrer assez tôt des récepteurs 5 HT2 pour l’olanzapine et la risperidone ce qui n’est jamais le cas de l’halopéridol Kapur, 2001, AJP

Concept de dissociation rapide

Concept de dissociation rapide L’affinité reflète l’interaction qui existe entre le récepteur et la molécule Forte affinité: halopéridol Faible affinité: clozapine Concentration nécessaire pour occuper 50 % des récepteurs, à l’équilibre Un paramètre plus précis: taux d’association et dissociation

Concept de dissociation rapide Ce concept est défini par K on: constante association K off: constante de dissociation L’affinité est le rapport Kon/koff Faible affinité = dissociation rapide Nécessaire et suffisant pour définir l’atypicité selon Kapur et al (2001) K on K off D+R DR D+R Equilibre dynamique

Concept de dissociation rapide Les APA montrent une occupation des récepteurs D2 importante 2 heures après administration (60%) et de 20% 12 heures plus tard. Les APA sont donc caractérisés par leur capacité à libérer le récepteur rapidement

Coefficient de dissociation du récepteur D2 Temps nécessaire pour que 50% de l'AP se détache du récepteur (récepteurs D2 humains transfectés) On peut à nouveau reclasser les APA en fonction de leur faculté à se retirer rapidement de leur récepteur et non pas rester « scotchés » sur le récepteur ce qui est responsable de EPS. Cette faculté à ne pas coller au récepteur caractérise pour partie l’atypicité Seeman P., Can J Psychiatry. 2002;47(1):27-38 18

Conséquences de la dissociation rapide Les activités cognitives sont sous-tendues par une sécrétion phasique de la dopamine endogène La clozapine est capable de libérer le récepteur pour laisser passer une partie de la dopamine pour exécuter la fonction L’halopéridol ne se déplace pas Kapur et al, 2001

Interactions avec le système glutamaterique Deux points de vues: Éléments pharmacocinétiques fluctuations plasmatiques Éléments liés à l’observance

Glutamate et dopamine Perturbation des interactions entre voies glutamatergiques et dopaminergiques dans les voies mesolimbiques et mesocorticales Les antagonistes des récepteurs NMDA Ont des effets psychomimétiques Corrigés par les antipyschotiques atypiques Mais pas par les neuroleptiques conventionnels RAPPEL / LE GLUTAMATE EST LE PRINCIPAL NEUROTRANSMETTEUR EXCITATEUR DU SNC ; Un déficit en glutamate ne lui permet pas de jouer son rôle excitateur (symptômes négatifs) et un excès serait responsables d’exitotoxicité et de symptômes positifs. Il existe des interactions entre le systeme dopaminergique et le systeme glutamatergique. Il y aurait des altérations de ces interactions dans la schizophrénie. Les antagonistes des récepteurs NMDA sont p ex la kétamine et la phencyclidine (PCP) Lieberman JA, CNS sprectr 2007

Transposition de ces données pharmacologiques dans le domaine clinique, en particulier chez le sujet âgé ?

Cumings, 2008

Sujet âgé 26 000 références 900 publications par an depuis dix ans Des reviews difficiles car variables sur le plan méthodologique Beaucoup de données contradictoires

Exemple : tolérance des APA ? Ballard, 2009; Zheng, 2009 Syndrome extra pyramidal Oedeme Infection pulmonaires Syndrome métabolique Ballard, 2006; Kenedy, 2005 Accélération de la détérioration cognitive Non confirmé par Livingston , 2007

Exemple : tolérance des APA ? Wooltorton, 2002, 2004, Schneider, 2006 Augmentation du risque cerebro vasculaire Schneider, 2005; Rossom, 2010 Augmentation du risque de mortalité cerebro vasculaire Surtout Olanzapine et Risperidone US FDA émet une mise en garde aux vues de ces résultats Risques supérieurs aux bénéfices comportementaux Fin de l’histoire ?

Exemple : tolérance des APA ? Risque identique pour l’utilisation des neuroleptiques de première génération (Schneider, 1990; Wang, 2005) Les résultats, malgré les recommandations de la FDA restent controversés Beaucoup d’autres études n’ont pas réussi à démontrer l’imputabilité des APA et des NRL dans une majoration d’accident vasculaires cérébraux ( Herrman, 2004; Gill, 2005; Finkel, 2005, Lipeoti, 2005 et 2006)

Différentes cibles thérapeutiques Pas de réel design pour mettre en évidence les effets indésirables Méthodologie qui favorise le placebo Manque de puissance statistique

Maher et al JAMA 2011

Si l'odds ratio est : 1 : la maladie est indépendant du groupe Sup 1 maladie plus fréquente dans le groupe Tres sup à 1 maladie tres freq Inférieure à 1 moins gfreq Tres inf a 1 beaucoup moins freq

Trifiro et al , review pharmacology research, 2009 APA/NRL:SUJET AGE

Les auteurs recommandent d’examiner les situations au cas par cas ! Malgré des différences pharmacologiques notables, il est difficile de mettre en évidence des différences d’efficacité clinique Cibles thérapeutiques ? Faibles doses Les auteurs recommandent d’examiner les situations au cas par cas ! Recommandations habituelles

52 experts américains

Proprités cliniques des APA

Etoile de liège Sédatif Anti-délirant Anti-autistique Anti-maniaque Anti-agressif

Haloperidol

Quetiapine ? Anti autistique anxiolyse antimaniaque antidélirant extrapyramidal sédatif

Risperidone ? Anti autistique anxiolyse antimaniaque antidélirant extrapyramidal sédatif

Olanzapine ? Anti autistique anxiolyse antimaniaque antidélirant extrapyramidal sédatif

Conclusion Publications multiples, synthèse compliquée Différences pharmcologiques Préciser les cibles cliniques Qu’attend-on de cette prescription ?