Études de cas Interactions médicamenteuses les cas….et les réponses Jean-Louis Brazier Professeur titulaire Université de Montréal Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Patient -pontage Patient 72 ans Diabète, hyperlipidémie, hypertension Pontage coronaire le 7 juillet Amiodarone 200 mg /J le 10juillet Simvastatine 80 mg/J le 13 août QUE SE PASSE-T-IL LE 21 SEPTEMBRE? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Patient -pontage Patient 72 ans Diabète, hyperlipidémie, hypertension Hospitalisé le 21 septembre – faiblesse et douleurs musculaires, urines foncées depuis 7 jours CK = 19.620 U/L Créatinine = 2.6 mg/dL AST = 912 U/L ALT = 748 U/L Myoglobine urines = 71.100 mg/L Myoglobine sérique = 13.877 U/L Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Patient -pontage Compétition (gagnante) de 3A4 par Amiodarone Zocor = substrat d CYP3A4 Zocor = faible biodisponibilité (5%) Zocor = variations interindividuelles importantes de la biodisponibilité Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

PATIENT - TORSADES DE POINTES Un patient de 73 ans présente un épisode de torsade de pointe Au dossier: Amiodarone & Trazodone Votre Avis ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

PATIENT - TORSADES DE POINTES Amiodarone substrat fort de CYP3A4 Trazodone substrat faible de CYP3A4 Compétition perdante pour Trazodone Amiodarone – Prolongement de QTc Trazodone - Prolongement de QTc Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Encore des torsades de pointes Un patient de 69 ans sous Amiodarone fait un épisode de torsades de pointes lors de la prise de Loratadine pour un épisode de rhinite allergique. Y-a-t-il un lien ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Encore des torsades de pointes Amiodarone substrat fort de CYP3A4 et inhibiteur de CYP2D6 Dé-éthyl Amiodarone inhibiteur de CYP2D6 Loratadine substrat (moyenne affinité) de CYP3A4 et de CYP2D6 (faible affinité) Amiodarone prolongement de QT Loratadine Prolongement de QT Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Encore des torsades de pointes L’interaction était elle évitable facilement ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Patient très hypotendu Un patient est traité avec du Métoprolol Il se voit prescrire de l’Amiodarone : 1.2g/J sur une période de 6 jours. On observe alors chez ce patient un tension abaissée anormalement et une forte bradycardie. Les concentrations plasmatiques de métoprolol sont multipliées par 2.5 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Patient très hypotendu Métoprolol substrat de CYP2D6 Amiodarone et dé-éthyl inhibiteurs de CYP2D6 Inhibition du métabolisme de métoprolol Surdosage Effets amplifiés Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Patient très hypotendu Existe-t-il un facteur aggravant ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Hypertendu dépressif Monsieur L. Mourat a 56 ans, il présente des symptômes de dépression et de fatigue il est connu pour une hypertension mixte traitée par hydrochlorothiazide 12.5 mg ID et Métoprolol 100 mg BID. Depuis 5 jours il est traité par Paroxétine 10 mg ID pour corriger des symptômes de dépression qui ne font qu’augmenter. Il se sent très bradycarde. Madame Mourat demande si un peu de millepertuis pourrait améliorer son état dépressif, elle a lu de « bonnes informations » sur Internet Votre Avis ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Hypertendu dépressif Métoprolol = substrat CYP2D6 faible affinité Paroxétine = substrat CYP2D6 forte affinité Paroxétine joue le rôle d’inhibiteur vis à vis de métoprolol Concentration de Métoprolol augmente Millepertuis = inhibiteur de recapture de sérotonine, dopamine et noradrénaline… Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Hypertendu dépressif La patient avait il vraiment besoin de paroxétine ? Effet secondaire de métoprolol = syndrome dépressif Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Lu dans la monographie… Il existe une interaction entre la digoxine administrées par voie digestive et la Rifampicine Cette interaction n’existe pas si la digoxine est administrée en IV. UN AVIS ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Lu dans la monographie… Digoxine substrat de Pgp Rifampin inducteur de Pgp (surtout au niveau intestinal) Augmentation de 3.5+/-2.1 fois de la Pgp intestinale Donc diminution de la Biodisponibilité de la digoxine orale. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 H.Pylori ajouté… Un patient de 72 ans souffrant de fibrillation reçoit Digoxine 0.25mg/J Warfarine 22.5 mg/semaine Il se voit prescrire de la clarithromycine (500 mg/J) pour l’éradication de H.Pylori 12 jours plus tard – urgence: faiblesse vertiges, troubles gastro-intestinaux, symptômes visuels Digoxinémie = 4.6 ng/mL (1.0-2.6) INR = 7 Cherchez l’erreur …. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 H.Pylori ajouté… Digoxine = substrat de Pgp Warfarine = substrat de Pgp R- Warfarine = substrat de CYP3A4 Clarithromycine inhibiteur de Pgp et de CYP3A4 400 mg/J augmentation de 70% des concentrations sériques de digoxine Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 H.Pylori ajouté… Que se serait-il passé si l’on avait utilisé de l’Érythromycine ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 H.Pylori ajouté… Existait-il une alternative ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Cas de millepertuis Un de vos patients est traité avec de la digoxine. Souffrant de dépression légère, il vous demande s’il peut prendre du millepertuis. Votre réponse ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Cas de millepertuis Millepertuis = inducteur de Pgp et de CYP3A4 Millepertuis et digoxine = Taux sous thérapeutiques de digoxine Concentrations d’hyperforine très variables selon les préparations Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Ritonavir sur digoxine Un patient est actuellement traité avec de la digoxine. Un traitement avec du Ritonavir doit être entrepris. Faut-il prendre des précautions particulières pour ce patient ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Ritonavir sur digoxine Digoxine substrat de Pgp Ritonavir inhibiteur de Pgp Augmentation de l’ASC Diminution de la clairance non rénale Diminution de la clairance rénale Il existe des variations selon les génotypes du gène MDR1 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Un INR variable… Un patient de 58 ans a son INR stabilisé sous warfarine. Il est hospitalisé pour une pour une longue période. Les contrôles montrent une augmentation progressive de l’ INR Les traitements et la diète du patient ne peuvent expliquer cette variation. Il faut diminuer les doses de warfarine de 30% pour retrouver un INR adéquat. Une idée ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Un INR variable… Arrêt du tabagisme pendant l’Hospitalisation Fumée de cigarette  induction du CYP1A2 Isomère R de la Warfarine métabolisé par CYP1A2 Décroissance progressive de la quantité de CYP1A2 à l’arrêt du tabagisme Ralentissement du métabolisme Augmentation de la concentration de warfarine Augmentation de l’INR Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Antibiotique ? J.P. patient avec fibrillation atriale chronique est placé sous warfarine (20 mg/semaine). Il est suivi par son médecin à Montréal. Au cours des 5 mois suivants l’INR oscille entre 1.61 et 2.99 . En vacances hors de Montréal il fait une infection bronchique et se voit prescrire des antibiotiques. Quelques jours plus tard, il présente des saignements du nez. À l’urgence, la mesure d’INR donne une valeur de 16.1. L’antibiothérapie peut-elle est en cause ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Antibiotique ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Antibiotique ? Le patient a reçu de la Clarithromycine – inhibiteur de CYP3A4 et de Pgp Warfarine substrat de Pgp Warfarine –S = substrat de CYP3A4  Augmentation de biodisponibilité  Diminution du métabolisme Augmentation de la concentration de warfarine Augmentation de l’INR Ann.Pharmacother. 1997;31: 996-8 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Ah les douleurs.. Patiente de 73 ans – hypothyroïdie, insuffisance cardiaque, ostéoathrite hospitalisée avec dyspnée d’effort, hémoptysie. La détermination de l’INR donne une valeur élevée. Elle avoue avoir pris des « antidouleurs » à cause d’une exacerbation de ses douleurs articulaires. Quel « anti-douleurs » pourrait être en cause ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Ah les douleurs.. L’acétaminophène à une dose supérieure à 4 g par jour augmente le risque de saignement chez les patients sous warfarine. Attention à ce qui s’appelle Tylenol ou acétaminophène Br J Clin Pharmacol. 2005;59:371-4 Pharmacotherapy. 2000 Dec;20(12):1464-8 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Boniment 1 .. LA COMPAGNIE NEUROPHARMA A DÉVELOPPÉ EN 2010 LE MEILLEUR ANTIDÉPRESSEUR COMME TOUS C’EST UN SUBSTRAT DU CYP2D6, MAIS SON AVANTAGE C’EST QU’IL NE PROVOQUE AUCUNE INTERACTION !! Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Boniment 1.. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Boniment 2… LA COMPAGNIE NEUROPHARMA A DÉVELOPPÉ EN 2005 LE MEILLEUR ANTIDÉPRESSEUR COMME TOUS C’EST UN SUBSTRAT DU CYP2D6, MAIS SON AVANTAGE C’EST QU’IL NE SUBIT AUCUNE INTERACTION !! Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Boniment 2.. J.L.Brazier -PHA1150-2010 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Infection fongique.. Un patient est traité avec simvastatine (80 mg/J), après une visite chez le médecin, il lui est prescrit de l’itraconazole. Que pensez vous de cette prescription ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Infection fongique avec l'itraconazole 200 avec le placebo 175 simvastatine Cmax X 17 (p < 0.001) ASC, X 19 (p < 0.001) Demi-vie accrue de 25 % 150 125 Quantite totale d'acide de simvastatine (ng/mL) 100 75 50 25 80 mg x 19 = 152 mg 2 4 8 12 16 20 24 Temps (heures) Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Infection fongique Un patient est traité avec Pravastatine, après une visite chez le médecin, il lui est prescrit de l’itraconazole. Que pensez vous de cette prescription ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Infection fongique Effet mineur de l’itraconazole sur le Pravastatine Cmax 2,5 fois plus élevée (n.s.) ASC 1,7 fois plus étendue (n.s.) Demi-vie inchangée (n.s.) Effet mineur de l’itraconazole sur le métabolisme de la pravastatine Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Deux voisins différents Monsieur J.H prend du lanzoprazole pour un reflux gastrique. Il lui est prescrit de la fluvoxamine. Il s’en suit une augmentation de près de 4 fois des concentrations plasmatiques de lanzoprazole. Monsieur P.L prend la même dose de lanzoprole que Mr J.H. après co-administration de fluvoxamine, ses concentrations de lanzoprazole demeurent inchangée. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Infection fongique Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Deux voisins différents Lanzoprasole = substrat de CYP2C19 Fluvoxamine (50 mg)  LANZOPRAZOLE – ASC EM homozygotes x 3.8 EM hétérozygotes x 2.5 PM inchangée J. Clin. Pharmacol 2004-44:1223-9 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Un ajout de paroxétine Un avis ? Un patient atteint de schizophrénie est traité avec Rispéridone (3mg/J) de la Paroxétine est ajoutée à son traitement . 4 semaines plus tard il présente des symptômes parkinsoniens… Un avis ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Un ajout de paroxétine Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Accroc au RED BULL Un de vos patients est accroc aux boissons énergisantes types RED BULL. S’il lui est prescrit de la clozapine ou de l’olanzapine, existe-t-il un risque potentiel d’interaction ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Accroc au Red Bull.. These results suggest that caffeine in daily doses of 400-1000 mg inhibits the metabolism of clozapine to an extent that might be clinically significant in certain individuals. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Accroc à la caféine.. . After a caffeine-free diet for 5 days, CLZ concentrations decreased from 486 to 306 ng/mL (-47%) (p < 0.02), Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Association ? Que penser des associations suivantes: Quétiapine + carbamazépine Quétiapine + fluconazole Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Associations ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Association ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Association ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Patients différents ? Un avis ? J’ai deux patients de même morphologie qui reçoivent la même dose de clozapine. L’un des deux patients est toujours « sous thérapeutique » Il n’y a pas de relation avec le traitement médicamenteux Un avis ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Patients différents ? Data indicate that average plasma clozapine concentrations following a given dose in smokers average 60-82% of those in non-smokers Haring C, Meise U, Humpel C et al. Dose-related plasma levels of clozapine: influence of smoking behaviour, sex and age. Psychopharmacology. 1989; 99(Suppl):S38-40 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Patients différents ? The clearance of olanzapine in smokers is approximately 40% higher than in nonsmokers Botts S, Littrell R, de Leon J. Variables associated with high olanzapine dosing in a state hospital. J Clin Psychiatry. 2004; 65:1138-43 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Hospitalisation.. Votre Avis ? Un de vos patients est traité à domicile et reçoit de l’olanzapine. Après quelques jours d’hospitalisation, il manifeste des signes de surdosage. Votre Avis ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Hospitalisation.. Smoking cessation in patients treated with antipsychotic drugs that are CYP1A2 substrates may result in increased plasma levels of the drug and, consequently, in adverse drug effects. Tobacco and cannabis smoking cessation can lead to intoxication with clozapine or olanzapine .Int Clin Psychopharmacol 2002 May;17(3):141-3  Zullino DF; Delessert D; Eap CB; Preisig M; Baumann P Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Arrêt dangereux … Une patiente est sous thérapie avec Carbamazépine et clozapine. Deux semaines après l’arrêt de la carbamazépine les concentrations de clozapine passent de 1.5 à 3.0 µmol/L. Que s’est il passé ? Am.J. Psychiatry 1993;150:169 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Arrêt dangereux.. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Danger ou intérêt ? Un patient reçoit de la clozapine qu’il supporte assez bien On ajoute de la fluvoxamine à son traitement Danger ? Intérêt ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Danger ou intérêt ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Danger ou intérêt ? Antagoniste fort HT2c Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Danger ou intérêt ? Fluvoxamine Diminution des effets métaboliques J Clin Pharmacol. 2004 Jul;44(7):785-92. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Un peu de rythme .. Votre avis ? Un patient est traité actuellement à l’aide de rispéridone On doit lui administrer du vérapamil Votre avis ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Un peu de rythme .. Inhibiteur de Pgp CYP2D6 CYP3A4 Substrat fort de Pgp Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Un peu de rythme.. Rispéridone 9- hydroxyrispéridone Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 cerveau foie foie intestin intestin Coeur Rein rein Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 cerveau foie intestin Coeur rein Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Ecstasy.. Un patient traité par la rispéridone retombe dans la consommation d’ecstasy Quels sont les problèmes soulevés par ce cas ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Ecstasy.. Rispéridone = substrat de CYP2D6 Ecstasy (amphétamines) = substrat de CYP2D6 Rispéridone = Antagoniste des récepteurs de la dopamine Ecstasy = inverse le sens des canaux de recaptage de la dopamine Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Une infection ajoutée Tout est OK ? Un patient est traité avec de la clozapine Suite à un épisode infectieux il lui est prescrit de la ciprofloxacine Tout est OK ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Un infection ajoutée Inhibition du métabolisme de la clozapine Augmentation de la concentration Effets secondaires !!! Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Quétiapine sur Méthadone Un patient est en cure de désintoxication avec la méthadone On veut lui prescrire de la quétiapine Votre opinion ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Quétiapine sur méthadone PM isomère R = + 7% EM (hétérozygotes) = + 21 % EM (homozygotes) = + 33 % Pas de modification de l’isomère S Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Et paroxétine… Que penser alors de l’association Paroxétine + méthadone Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Et paroxétine… Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Interaction et génotype ASC méthadone J.Clin. Psychopharmacol. 2002-22: 211-5 CYP2D6 EM ASC (R) + 32 % ASC (S) + 53 % CYP2D6 PM ASC (R) < 3 % ASC (S) + 36 % R- actif – métabolisé par CYP2D6 S- inactif – métabolisé par autres CYP 91A2, 3A4, 2C9, 2C19) Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 SEP ? Un patient présente de signes extrapyramidaux au cours d’association Donepezil + Risperidone Cas 15 # Psychiatry Clin Neurosci 2002 Aug;56(4):479    Liu HC; Lin SK; Sung SM Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 SEP ? Compétition Sur les CYP3A4 ET 2D6 Le perdant devient gagnant… Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Switch ? Femme de 79 ans Dépression, troubles pulmonaire obstructif chronique, asthme, hypertension, fibrillation atriale Warfarine (INR équilibré) Citalopram (10mg/j) REMPLACÉ PAR Fluvoxamine à l’Hôpital Élévation de l’INR !!!! Ann.Pharmacother 2002-36:1890-2 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Switch ! Warfarine, 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 Fluvoxamine et métabolites (11) Inhibiteur de 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 Fluvoxamine Demi-vie longue >25 H Demie- augmentée de 50% chez la personne âgée Citalopram – pas d’interaction ATTENTIONS AUX DÉLAIS Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Précaution ? Faut-il prendre une précaution particulière lors de la prescription de sildénafil et de paroxétine ? J. Clin. psychopharmacol 2005-25: 589-92 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Précaution ? Fluvoxamine 100 mg Inhibiteur de 3A4 Sildénafil 50 mg Substrat de 3A4 Sildenafil ASC augm : 40% Sildenafil t½ augm : 20% Démarrer sildénafil : 25 mg J. Clin. psychopharmacol 2005-25: 589-92 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

PARADOXE ! L’association Paroxétine – Tramadol entraine une diminution de l’effet analgésique de ce dernier. Paradoxe ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Paradoxe ! Clin. Pharmacol. Therap 2005-77: 312-23 Tramadol (Actif – Hypoalgésique) Métabolite M1 Actif (issu de CYP2D6) Paroxétine + Tramadol ASC (+) tramadol augmentée de 37 % ASC (–) tramadol augmentée de 32% ASC (+) M1 diminuée de 67 % ASC (–) M1 diminuée de 40 % Diminution de l’effet pharmacologique Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Évitable ? Un patient est traité avec de la phénytoïne Quelques jours après l’ajout de fluvoxamine à sa pharmacothérapie il présente une intoxication aigue brutale à la phénytoïne Cp Phenyt. passe de 16.3 à 49.1 µg/ml Cet accident pouvait il être évité ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Évitable DANGER !!! ÉVITABLE !! Phénytoïne Fluvoxamine Substrat de CYP2C19 et CYP2C9 Pharmacocinétique non linéaire Fenêtre thérapeutique étroite Fluvoxamine Inhibiteur de CYP2C9 et CYP 2C19 DANGER !!! ÉVITABLE !! Ther. Drug. Monit. 2001-23: 75-7 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Liberté d’association ? Rispéridone Substrat de CYP2D6 9-OH risp – métabolite actif Carbamazépine Inducteur de CYP2D6 Carbamazépine (400 mg/J) + Rispéridone Effets de l’association ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Association ? Avant Carbamazépine Rispéridone : 5.2 ± 7.9 ng/mL 9-OH risp: 34 ± 9.8 ng/mL Avec Carbamazépine Rispéridone : 2.5 ± 3.5 ng/mL 9-OH risp: 19.1 ± 4.1 ng/mL Plus sensible chez les EM Psychopharmacology:2002-162:50-4 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Mr Tanguay.. Sa prescription: Ativan 1 mg hs Xanax 0.5mg ID Lipitor 40 mgID Cardizem CD 240 mg ID Hydrodiuril 12.5 ID Betaloc 100 mg ID Diabeta 5 mg ID ASA 80 mg ID Déprimé et affaibli depuis son infarctus il n’a pu reprendre son travail et sa situation familiale s’est détériorée. Un traitement antidépresseur doit être amorcé… Vos recommandations ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Mr Tanguay.. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Silos !! Monsieur Robert Clément a visité ses spécialistes et comme beaucoup d’autres patients s’automédique (au besoin) Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Consommation … URGENCE ANALGÉSIE CODÉINE ACÉTAMINOPHÈNE CARDIOLOGUE HYPERTENSION HYPERLIPIDÉMIE Post infarctus MÉTOPROLOL SIMVASTATINE WARFARINE PSYCHIATRE DÉPRESSION PAROXÉTINE INFECTIOLOGUE INFECTION PULMONAIRE CLARITHROMYCINE AUTOMEDICATION «DÉPRIME» SOMMEIL MILLEPERTUIS NYTOL Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Connaissance du médicament Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Concentration augmentée Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 SI DOSE > 4 g / jour  compétition GAGNANTE COMPÉTITION Métabolisme ralenti Concentration augmentée RISQUE DE SAIGNEMENT Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Compétition perdante Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Pas de transformation en morphine PAS D’ANALGÉSIE Compétition perdante Métabolisme ralenti BRADYCARDIE HYPOTENSION Compétition perdante Métabolisme ralenti SOMNOLENCE Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Métabolisme Warfarine TRÈS Ralenti Compétition PERDANTE INHIBITION Métabolisme Warfarine TRÈS Ralenti Compétition perdante Inhibition Métabolisme TRÈS ralenti Cp augmentée Risque de rhabdomyolyse Compétition perdante Métabolisme ralenti Cp augmentée Augmente interaction sur 2D6 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Risque de syndrome sérotoninergique Inhibiteur de recapture Sérotonine - dopamine Inhibiteur de recapture Sérotonine Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Risque de syndrome sérotoninergique PAS D’ANALGÉSIE BRADYCARDIE HYPOTENSION Cp simvastatine augmentée Risque de rhabdomyolyse RISQUE DE SAIGNEMENT SOMNOLENCE Cp paroxétine augmentée Augmente interaction sur 2D6 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Risque de syndrome sérotoninergique

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Tramadol Que pensez vous des associations entre le TRAMADOL et les médicaments suivants: FLUOXÉTINE PAROXÉTINE CITALOPRAM SERTRALINE MIRTAZAPINE CELEBREX Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Tramadol M1 L’énantiomère (+) du tramadol inhibe le recaptage de la sérotonine Ann Pharmacother 1997;31(2):175-7 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Tramadol Syndrome sérotoninergique Mirtazapine active les récepteurs 5HT(1A) Inhibition de recaptage de la sérotonine par les ISRS Isomère (+) de Tramadol inhibe le recaptage de la sérotonine Tramadol augmente la libération de sérotonine Ann Pharmacother 2004;38(3):411-3 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Humeur régulée ? Un patient est traité avec de la Clozapine. Il supporte relativement bien son traitement. Après quelques temps on ajoute au traitement de la Carbamazépine. Au bout de quelques jour le patient est déstabilisé et il semble que ses signes psychotiques réapparaissent. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Humeur régulée ? La carbamazépine induit pratiquement tous les CYP450 Diminution du métabolisme de la clozapine Augmentation de la concentration plasmatique de clozapine  diminution de l’effet thérapeutique. Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Humeur régulée ? Un patient est traité avec de la clozapine , il reçoit également de la carbamazépine. Après quelques semaines de traitement, la carbamazépine est retirée du traitement. Une semaine plus tard, le patient manifeste des signes extrapyramidaux. Où est le problème ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Humeur régulée ? Où est le problème ? Un patient est traité avec de la clozapine, il demeure chez lui. Après quelques semaines de traitement, il doit rentrer à l’hôpital. Une semaine plus tard, le patient manifeste des signes extrapyramidaux. Où est le problème ? J.L.Brazier -PHA1150-2010 Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Démence.. Une patient qui souffre de démence reçoit du Donepezil (Aricept). Pourrait-on administrer de la Clozapine à cette patiente ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Démence ?! Antihistaminiques sédatifs Antispasmodiques Antipsychotiques Phénothiazines Relaxants musculaires Antidépresseurs tricycliques Antiarythmiques Classe I Disopyramide Carbamazépine Cimétidine Ranitidine Effet anticholinergique Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Probénécide Pourrait-on administrer du Probénécide à un patient qui reçoit du Methotrexate ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Probénécide Inhibe l’élimination rénale du méthotrexate Action sur les transporteurs tubulaires Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 K+ Serait-il prudent d’administrer du bicarbonate de potassium à un patient traité avec du captopril ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 K+ Captopril et autres IECA augmentent le risque d’hyperkaliémie Diminution de la sécrétion d’aldostérone Rétention accrue de potassium Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Rhume des foins Le traitement d’un patient comprend de l’Alprazolam pour combattre l’anxiété. Pour traiter une infection pulmonaire il reçoit une ordonnance de Clarithromycine. En allant chercher sa prescription à la pharmacie, pensant que son problème respiratoire est de nature allergique, il achète de la Loratadine (sans prescription – Claritin) Tout est pour le mieux dans le meilleur des mondes ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Rhume des foins Compétition Alprazolam – Loratadine pour CYP3A4 Inhibition de CYP3A4 par clarithromycine Augmentation de la concentration de l’alprazolam Augmentation de la concentration de loratadine Risque augmenté d’effets secondaires Loratadine  torsadogène !! Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Rhume des foins Quel autre antihistaminique proche éviterait le risque torsadogène et le risque d’interactions avec le CYP3A4 ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Vertige ! Un patient est traité depuis quelques temps avec de la carbamazépine. Les concentrations sont équilibrées et le patient support bien son traitement. Suite à un épisode infectieux il reçoit de la clarithromycine. Rapidement, il ressent des nausées, présente des troubles visuels des vertiges et des signes d’ataxie. Votre avis ? Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010 Vertige ! Carbamazépine substrat et inducteur de CYP3A4 Clarithromycine, érythromycine inhibiteurs de CYP3A4 Azithromycine pas métabolisée par un CYP  Inhibition du métabolisme de la carbamazépine Concentrations élevée Signes toxiques Jean-Louis Brazier - Cas - 2 juin 2010