Faut–il avoir peur des nouveaux traitements du diabète Faut–il avoir peur des nouveaux traitements du diabète? (ou la désinformation médiatique) Pr. Bruno Vergès C.H.U. Dijon

Au cours es derniers mois, plusieurs articles de presse et d’informations véhiculées par les medias au sujet des médicaments, et plus précisément de certains traitement du diabète, sont venus jeter un trouble dans l’esprit du public, des patients diabétiques et de leurs proches.

Antidiabétiques (liraglutide, sitagliptine, saxagliptine, pioglitazone) Victoza (Novo Nordisk), Januvia (Merck), Xelevia (MSD), Onglyza (Bristol Myers Squibb) et Actos (Takeda)

Parmi les 8 médicaments « dangereux »: Pioglitazone (ACTOS): anti-diabétique

Quels sont les 23 autres médicaments à éviter ? Procoralan (angine de poitrine instable), Intrinsa (testostérone contre baisse du désir féminin), Ferrisat (carence en fer) buflomédil (Fonzylane et génériques retirés du marché en février), Cymbalta (dépression), Protopic (dermite atopique) Victoza (diabète) Eucréas (diabète) Galvus (diabète) Multaq (fibrillation auriculaire) Praxinor (hypotension) Mépronizine (insomnie) Rohypnol (insomnie) Noctran (insomnie) Celance (Parkinson) Alli (obésité) Protelos (ostéoporose postménopause), Arixtra (prévention des thromboembolies veineuses) Xarelto (prévention des thromboembolies veineuses) Zypadhera (schizophrénie, récidive de trouble bipolaire) Tysabri (sclérose en plaques) Champix (sevrage tabagique) Ketum gel (tendinites superficielles)

BYETTA (Lilly) : anti-diabétique GALVUS (Novartis) : anti-diabétique JANUVIA (Merck, Sharp & Dohme LTD) : anti-diabétique ONGLYZA (Bristol-Myers Squibb AstraZeneca) : anti-diabétique KALINOX (Air Liquide Santé France) : anti-douleur LUCENTIS (Novartis Europharm LTD) : traitement DMLA

Byetta® (Lilly) et Victoza® (NovoNordisk) Antidiabétiques Byetta® (Lilly) et Victoza® (NovoNordisk) 8 gliptines : Galvus® et Eucreas® (Novartis), Januvia® et Janumet® (MSD), Xenuvia® et Velmétia® (P. Fabre), Trajenta® (Boehringer) et Onglyza® (AZ/BMS) 2 glitazones : Actos® et Competact® (Takeda) suspendues en France mais maintenues par l'Agence européenne.

Saxagliptine: Onglyza

Byetta® (Lilly) et Victoza® (NovoNordisk) Antidiabétiques Byetta® (Lilly) et Victoza® (NovoNordisk) 8 gliptines : Galvus® et Eucreas® (Novartis), Januvia® et Janumet® (MSD), Xenuvia® et Velmétia® (P. Fabre), Trajenta® (Boehringer) et Onglyza® (AZ/BMS) 2 glitazones : Actos® et Competact® (Takeda) suspendues en France mais maintenues par l'Agence européenne.

Soyons raisonnable! Ces allégations, ces jugements hâtifs ne sont pas fondés et ne reposent sur aucune preuve solide En réalité, la mise sur le marché d’un médicament ne se fait qu’après de nombreuses études prouvant: son efficacité son innocuité un rapport bénéfice/risque favorable pour les patients

Développement d’une molécule De nombreuses études animales: Efficacité Toxicité (générale, cardio-vasculaire, cancer, infections, foie, rein…..) Plusieurs études humaines : Efficacité Effets secondaires Appréciation du rapport bénéfice/risque

Agence américaine FDA Agence européenne EMEA Non No Yes Oui Si le produit est efficace avec des effets secondaires acceptables (rapport bénéfice/risque favorable), le Laboratoire pharmaceutique envisage sa commercialisation Soumission d’un dossier regroupant l’ensemble des données de toutes les études à des Agences du Médicament composées d’experts Agence américaine FDA Agence européenne EMEA Non No Yes Oui Demande d’études complémentaires

Commercialisation Agence européenne EMEA Oui Demande d’autorisation à chaque Agence nationale Non Oui Négociation du prix du médicament avec CPAM Commercialisation

Exemple de développement de nouveaux médicaments en diabétologie Les incrétines Agonistes GLP-1 Inhibiteurs DPP4

 captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissue adipeux Effets des incrétines Ingestion d’aliment  captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissue adipeux Insuline Glucose dépendante par les cellules β (GLP-1 et GIP) Contrôle du glucose plus stable Tube digestif Libération des incrétines par le TD Pancréas Beta cells Alpha cells Les incrétines (GLP-1 et GIP) ont un rôle régulateur sur l’homéostasie du glucose au travers de ses effets sur les cellules . La présence d’aliments dans le TD stimule rapidement la libération d’incrétines : GLP-1 est libéré par les cellules du TD distal (iléon et colon), et le GIP par les cellules K du TD proximal (duodénum).1,2 Ensemble, ces incrétines ont plusieurs actions bénéfiques parmi lesquelles la réponse insulinique des cellules  du pancréas et la diminution de la production de glucagon par les cellules  du pancréas quand la glycémie s’élève 3,4 L’augmentation de l’insuline améliore la captation du glucose par les tissus périphériques (muscle et tissu adipeux) . L’association de l’augmentation de l’insuline et de la diminution du glucagon diminue la production hépatique de glucose.5 GLP-1 Glucagon Glucose dépendante par les cellules  (GLP-1)  libération de Glucose dans le sang par le foie References: 1. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology. 2004;145:2653–2659. 2. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 3. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes: A parallel-group study. Lancet. 2002;359:824–830. 4. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122:531–544. 5. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2003:1427–1483. 6. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

Rapide inactivation (≤ 2 min) Repas Rapide inactivation (≤ 2 min) Enzyme DPP-4 Libération de GLP-1 GLP-1 (7–36) Actif “Produit Inactif"

Rapide inactivation (≤ 2 min) Repas Rapide inactivation (≤ 2 min) Enzyme DPP-4 Inhibiteur de la DPP-4 Libération de GLP-1 Analogues GLP1 Résistant à la DPP-4 GLP-1  GLP-1 (7–36) Actif “Produit Inactif"

Molécules, à administration hebdomadaires, en cours de développement Agonistes GLP-1 Administration sous-cutanée Exenatide (Byetta®): 2/jour Liraglutide (Victoza®): 1/jour Molécules, à administration hebdomadaires, en cours de développement Dispositifs implantables tous les 6 mois ou tous les 12 mois

Exemple d’une étude clinique avec les agoniste GLP-1 Question: Quel est l’efficacité de l’agoniste GLP-1, liraglutide (Victoza) dans le diabète (comparé aux sulfamides)? Patients DT2 sous metformine Etude LEAD 3 Liraglutide 1,8 mg/j Liraglutide 1,2 mg/j Sulfamide (glimépiride 8 mg/j) Tirage au sort (randomisation) 52 semaines

Etude LEAD 3 HbA1c - 0.88% - 1.19% - 1.60%

Etude LEAD 3

Programme LEAD (4456 patients inclus)

Etudes LEAD (Liraglutide ou Victoza) Efficacité:  HbA1c  Poids Tolérabilité: Quelques signes digestifs à l’initiation du traitement Pas d’hypoglycémies Pas d’effets défavorables majeurs

Inhibiteurs de la DPP-4 Gliptines: Sitagliptine (Januvia®) (1/jour) Vildagliptine (Galvus®) (2/jour) Saxagliptine (Onglyza®) (1/jour) Linagliptine (Trajenta®) (1/jour) Prise per os Taux physiologiques de GLP-1 Pas de modification significative du poids sous inhibiteurs DPP- 4 (gliptines) Pas d'hypoglycémies

Sitagliptine Monothérapie Diminution significative de l’HbA1c vs placebo *P<0.001 vs placebo 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.2 8 12 18 24 Week 8.4 8.0 * Placebo (n=244) Sitagliptin 100 mg q.d. (n=229) Sitagliptin 200 mg q.d. (n=238) Mean HbA1C (%) In this 24-week double-blind, placebo-controlled study, 741 subjects (average disease duration of 4.4 years) were randomised to receive oral sitagliptin 100 mg/d (n=238), sitagliptin 200 mg/d (n=250), or placebo (n=253). Subjects had a mean baseline HbA1c of 8% (range 6.3-10.9) and fasting plasma glucose (FPG) of 9.6 mmol/L (173.7 mg/dL) Both sitagliptin 100 mg/d and 200 mg/d reduced HbA1c values to 7.39%  1.15 and 7.31%  1.14, respectively, while HbA1c in the placebo group remained unchanged, 8.20%  1.37 at Week 24 Mean difference between sitagliptin 100 mg/d or 200 mg/d vs placebo at Week 24 was –0.79% (95% confidence interval –0.96 to –0.62) and –0.94% (– 1.11 to –0.77), respectively. No significant differences were observed between sitagliptin 100 mg/d and 200 mg/d groups Sitagliptin treatment also increased the proportion of individuals achieving the glycaemic goal of HbA1c <7% (41% with 100 mg/d and 45% with 200 mg/d vs 17% for placebo [P<0.001 for sitagliptin vs placebo]) Reference: Aschner P, et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29:2632-7. Aschner P, et al. Diabetes Care. 2006;29:2632-7. 28

Vildagliptine En association avec metformine Effet similaire au glimepiride sur la réduction de l’HbA1c -4 12 24 32 40 52 Week 16 6.50 7.25 7.50 7.00 Mean HbA1C (%) 6.75 Vildagliptin 100 mg/day + metformin Glimepiride up to 6 mg/day + metformin When added to metformin, vildagliptin led to significant reductions in HbA1c which were comparable with glimepiride, in this 52-week trial Subjects inadequately controlled on metformin monotherapy (HbA1c 6.5-8.5%) and receiving a stable dose of metformin (mean dose 1898 mg/day; mean duration of use 36 months) were randomised to receive vildagliptin (50 mg twice daily, n=1396) or glimepiride (titrated up to 6 mg/day; mean dose 4.5 mg/day, n=1393) Non-inferiority of vildagliptin was demonstrated (97.5% confidence interval 0.02%, 0.16%) with a mean (SE) change from baseline HbA1c (7.3% in both groups) to Week 52 endpoint of –0.44% (0.02%) with vildagliptin and –0.53% (0.02%) with glimepiride Reference: Ferrannini E, et al. Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy. Diabetes Obes Metab. 2009;11:157-66. Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:157-66. 29

Saxagliptine + metformine vs. Placebo + metformine

Saxagliptine + met vs. SU+ met

Inhibiteurs DPP-4 Effets secondaires Dans les différents essais cliniques réalisés, pas plus d’effets secondaires qu’avec le placebo Pas d’effets secondaires digestifs observés Pas d’hypoglycémies, contrairement à ce qui est observé avec les sulfamides hypoglycémiants

16492 patients diabétiques de type 2 Pas d’effets cardio-vasculaires défavorables

Tous les médicaments anti-diabétiques ont fait la preuve avant commercialisation: De leur efficacité De leur bonne tolérance D’absence d’effets secondaires majeurs préoccupants par leur intensité ou leur fréquence D’un rapport bénéfice/risque favorable

En outre, tous les produits mis sur le marché sont rigoureusement suivis pendant 10 ans avec comptabilisation des effets secondaires. Cette surveillance (pharmaco-vigilence) peut parfois aboutir à l’arrêt de commercialisation d’un médicament: par ex, le rimonabant (Acomplia)

La recherche médicale a permis le développement de nouveaux traitements du diabète 1995 Analogues Insuline rapide Analogues Insuline lente 2000 2012 Inhibiteurs SGLT2 2006 Inhibiteurs DPP-4 insuline 1921 metformine 1959 1997 glitazones 1992 glinides 2005 Agonistes GLP-1 1945 sulfamides 1990 Inhibiteurs a-glucosidase

La mise à disposition de nouveaux traitements du diabète a permis, au courts des dernières années: d ’améliorer globalement l’équilibre glycémique des patients diabétiques De réduire la fréquence des complications du diabète

Réduction des complications du diabète au cours des dernières années Entre 1981-1985 et 1991-1995:  47% cécité lié au diabète (Etude Suédoise: Diabet Med. 1997 ;14: 732-40) Réduction nette de la rétinopathie diabétique sévère (Diabetologia, 2004; 47:1266–1272) 1961-1965 1971-1975 1981-1985

Réduction des complications du diabète au cours des dernières années 1961-1965 1971-1975 1981-1985 Réduction nette de la néphropathie diabétique sévère (Diabetologia, 2004; 47:1266–1272)

Conclusions Les nouveaux traitements du diabète ont fait la preuve avant leur commercialisation de leur efficacité, d’absence d’effet secondaires majeurs préoccupants et d’un rapport bénéfice/risque favorable. Par ailleurs, ils sont étroitement suivis au cours des 10 années après leur mise sur le marché Incontestablement, la mise à disposition de nouveaux traitements du diabète a permis un meilleur contrôle glycémique et une réduction des complications du diabète

Conclusions La raison et l’objectivité scientifique doivent nous conduire: À avoir confiance dans le développement de nouveaux traitements du diabète au bénéfice des patients diabétiques à ne pas écouter les discours malhonnêtes, principalement motivés par un soucis de promotion personnelle et l’appât du gain.