PRMS : quid de la sécurité endométriale ? XIIèmes Journées Liégeoises de Gynécologie Obstétrique 23-24/09/2009 PRMS : quid de la sécurité endométriale ? Nathalie Chabbert-Buffet, A Pintiaux, JM Foidart, P Bouchard et le groupe d’étude du VA 2914 APHP/UPMC- ULg Paris-Liège

Famille des ligands de PR Onapristone J867 P RU 486 J 1042 R5020 VA 2914 The PR ligands family now includes a broad spectrum of molecules. progesterone and progestins have a dominantly agonist effect. Antiprogestins have an antagonist effect, and SPRMs have a tissu dependent partial agonist effect Antiprogestins and SPRMs are mainly steroid molecules altough non steroid compounds are also developped. Antagonistes purs agonistes purs (max inhibition) mesoprogestines (max stimulation)

PRMs en développement Composé Laboratoire Applications cliniques (Phase d’étude) J867 (Asoprisnil) CDB/VA2914 (Ulipristal acetate ) EllaOne® Org47322/NNN RU486 (Mifepristone) Mifegyn® (Proellex® ZKPRA TAP (USA) HRA Pharma (France) Preglem (Suisse) Organon (Pays Bas) Exelgyn (France) Danco (USA) Zonagen (USA) Schering Léiomyomes (Phase II-III) Contraception (Phase II) et EC Léiomyomes (Phase II) Contraception/cancer du sein Interruption de grossesse Contraception (Phase II), Cancer du sein (Phase II-III) Endométriose )II-III) Cancer du sein

Profils hormonaux sous traitement VA 2914 Placebo VA2914 5 mg/j P E LH FSH Persistance de taux d’estradiol physiologiques Chabbert-Buffet et al. 2007

Induction d’une aménorrhée VA 2914 : 5 mg/d VA 2914 : 10mg/d VA 2914 : 2.5 mg/d 2 : spotting 4 : bleeding #3013 #2006 #2009 Chabbert-Buffet et al. en preparation

L’endomètre une fenêtre ouverte sur l’état hormonal Les effets de stéroides sur l’endomètre sont bien connus L’ estradiol induit une prolifération et la progestérone une différenciation sécrétoire (Noyes) Les effets des anomalies du cycle hormonal sont également bien connus Anovulation: prolifération avec formation de kystes Dysovulation : surimposition de signes de différenciation sécrétoire sur une architecture glandulaire désorganisée Que se passe t il si l’on maintient l’estradiol et que l’on donne un antagoniste de la progestérone ?

Données précliniques chez le primate                    E2 E2+P E2+P+ E2+M E2+ M Mifépristone 0,1mg/kg/j 0,5mg/kg/j Hodgen et al 1994

Dose Mifépristone Effet endométrial référence 1 mg/j 2-5 mg/j 5-10 mg/j 50 mg/j 200 mg/j 400 mg/j épaisseur 25% Glandes dilatées 43% Inactif prolifératif Hyperplasie 0% Hyperplasie simple 28% Stimulé Épaisseur polypes Épaisseur +++ Hyperplasie simple Croxatto 98 Baird 2003 Eisinger 2003 Murphy 94 et 95 Grunberg 91 94 2001, Leventhal 2000 Neufield 2001

Epaisseur de l’endomètre Mifepristone 5 mg Lakha Human Reprod 2007

Aspects en imagerie Mifepristone 5 mg Lakha 2007

Endomètre « inactif »? J867 (Asoprisnil) 10 et 25 mg/j trois mois Williams HR 2007

Effets sur la maturation de l’endomètre VA 2914 Chabbert-Buffet et al 2007

Marqueurs de proliferation Ki67 ns CDB 2914 5 mg ns Glands ns Stroma Chabbert-Buffet et al en préparation

Aspect histologique spécifique « sécrétoire non physiologique »                                                                                                                                                           Fichier : 4159266_x20 copie2.jpg Aspect histologique spécifique « sécrétoire non physiologique » VA 2914 (5 mg/j) Magnification x20

Aspect spécifique « PAEC »: sécrétoire non physiologique Consensus NIH Mutter 2008

Aspect spécifique « PAEC » : kystique dilaté Mutter 2008

Aspect PAEC Classe spécifique Asoprisnil Ph Lutéale Williams et al Human Reprod 2007

Effet temps et dose dépendant Proellex 12,5 mg/j 3 mois Proellex 25 mg/j 6 mois Ioffe 2009

Et la voie non orale ? Heikinheimo, O. et al. Hum. Reprod. 2007

La prolifération cellulaire semble limitée Heikinheimo, O. et al. Hum. Reprod. 2007

Conclusions Aspect endométrial spécifique de classe dose et temps dépendant « sécrétoire non physiologique «  et « kystique dilaté »décrivant la coexistence d’aspects, physiologiques ou non, observés isolément par ailleurs dans des études menées à court terme (< 6 mois)

Conclusions Etude asoprisnil et fibromes :1000 femmes traitées 12 mois non publiée. Applications potentielles à envisager à court terme (fibromes, EC) en attendant la nécessaire démonstration de l’innocuité endométriale

Investigateurs de l’étude clinique VA 2914 P Bouchard JM Foidart A Pintiaux R Frydman N Bourcigaux U Gaspard C Buicu L Jacquesson N Lahlou Pathologistes C Bergeron A Williams Mutter Ferenczy HRA Pharma A Ulmann E Gainer Preglem E Loumaye

études cliniques fibromes effet osseux: études cliniques fibromes GnRHa: 7.5% réduction du CMO à 1 an Caird LE, hum Reprod, 1997, 12(3):436-440 RU486: pas de réduction du CMO à 3 mois Murphy AA, JCEM, 1993, 76:513-17; Murphy AA, Fertil Steril, 1995, 64(1):187-190

Effet osseux : études animales (singe) endométriose (CMO g/cm2) Grow DR, JCEM, 1996, 81:1933-39

FIV High estradiol levels due to multifollicular development can induce premature LH surge and luteinization GnRH analogs are not 100% efficient in preventing premature LH surge, are expensive and do not exist per os. Mifepristone can postpone the LH surge and may counteract the effects of progesterone in the endometrium

EFFECTS OF PAs ON BLASTOCYST-ENDOMETRIUM INTERACTION Epithelial endometrial cells in culture (luteal phase) Embryos overdated or donated and not suitable for cryopreservation (blastocyst stage) Coculture with/without Org 31710 (10-6 M) Study of embryo attachment, GdA and LIF production Petersen et al 2005

ENDOMETRIAL MORPHOLOGY IS NOT ALTERED By Org 31710 IN CULTURE Petersen et al 2005

BLASTOCYST ATTACHMENT IS IMPAIRED BY Org 31710 IN VITRO 0% CTRL: 75% Petersen et al 2005

Prolifération sous progestérone /RU 486 Isoforme de PR A+B A B Prolifération sous progestérone /RU 486 Lignée MDA MB 231 Lignée T47D Lignée MCF7 D/D /D D A AA Invasion sous progestérone Motilité sous progestérone Lignée T 47D A=B ou A<B Lignée T 47D A>B Lignée MDAMB231 Ni A ni D DD

Structure des PRMs J 867 RU-486 Mifepristone® Proellex™ CDB/VA 2914 11 17 N CH3 C=O OAc O Proellex™ CDB/VA 2914

Applications cliniques potentielles

Applications cliniques potentielles

Perspectives thérapeutiques Gynécologie Myomes Endometriose Contraception Hémorragies fonctionnelles Ménopause Cancérologie Cancer du sein Cancer de l ’endomètre

Administration continue : Inhibition de l’ovulation Mifépristone : nombreux travaux la dose seuil est de 2 mg/j Etude clinique en terme de taux de grossesse (5 mg/j) VA 2914 essai pilote sur trois mois la dose seuil est de 5 mg/j J 867 étude des sécrétions hormonales sur un mois

Mécanisme de l’aménorrhée? Effects of IUDs on the spiral arteries during the luteal phase. (A) Normal spiral artery with a blank IUD. (B) Beginning hyaline degeneration in spiral artery exposed to the LD IUD. (C) Severe hyaline degeneration in an artery exposed to a HD IUD. Original magnification approximately ×250. Nayak 2007 Contraception

Maturité vasculaire? Ravet et al Human Reprod 2008

Aspect non proliferatif. Pas d’hyperplasie Mc Farland Horne, Blithe et al Human reprod updates 2007

Saignement LNG vs mifepristone Lakha Human Reprod 2007

Ioffe 2009