Diabète & Cancer Frédéric Dadoun Service d’endocrinologie et diabétologie - CHL

Introduction Les données épidémiologiques suggèrent que les sujets diabétiques présentent un risque significativement augmenté pour différents types de cancers Diabète de type 2 et cancers ont des facteurs de risque communs, et des liens physiopathologiques possibles encore mal compris Des études observationnelles récentes suggèrent que les traitements antidiabétiques peuvent peut-être influencer le risque de cancers

4 Questions Existe-t-il réellement une association significative entre le diabète et l’incidence des cancers et leur pronostic ? Quels sont les facteurs de risque communs au diabète et aux cancers ? Quels sont les facteurs biologiques susceptibles de relier diabète et cancers ? Quelle est l’influence des traitements du diabète sur le risque de cancers ou le pronostic de ces cancers ? Diabetes and Cancer, A consensus report. Giovannucci E. et al. Diabetes care 2010; 33:1674-85

Association entre diabète et cancer Epidémiologie Diabète et cancers sont des maladies fréquentes dont l’incidence est en augmentation. Nouveaux cas de cancers diagnostiqués : 12.4 millions/an (2008, monde) Nombre diabétiques adultes dans le monde : 285 millions (6.6%) Dans le monde : causes de mortalité cancer = 2ème cause diabète = 12ème cause (7ème aux USA) Association épidémiologique suggérées dès les années 1960 confirmée par méta-analyses d’études de populations

Association entre diabète et cancer Diabète et risque relatif d’incidence de cancers Vigneri P. et al. Endocr Relat Cancer 2009;16:1103-23

Association entre diabète et cancer Diabète et risque relatif d’incidence de cancers Cancers à risque relatif (RR) le plus élevé : ≥ 2 : Foie Pancréas Endomètre Cancers à risque relatif (RR) intermédiaire : 1,2 à 1,5 Colon et rectum Sein Vessie Association incertaine : rein, lymphomes NH Pas d’association : poumon Risque diminué : prostate (rôle hypotestostéronémie ?) Diabète de type 1 ?

Association entre diabète et cancer Diabète et risque relatif de de mortalité par cancer Effet néfaste du diabète sur le pronostic de certains cancers Augmentation de la mortalité dans certaines études Cancer du sein : taux de mortalité à 5 ans augmenté (HR: 1,39) patients avec cancer + diabète / cancer sans diabète Modification de l’agressivité du cancer par le diabète ? Simple effet général du diabète sur la mortalité ? Lipscombe LL et al. Beast Cancer Res treat 2008;109:389-95

Association entre diabète et cancer Diabète et risque relatif de mortalité par cancer The Emerging Risk Factors Collaboration. N Engl J Med 2011;364:829-841

Association entre diabète et cancer Diabète et risque relatif de mortalité par cancer The Emerging Risk Factors Collaboration. N Engl J Med 2011;364:829-841

Diabète et cancer Des facteurs de risque communs ? Relation de causalité ? Facteurs de risque communs ? Facteurs de risque communs potentiels : Non modifiables Vieillissement Génétique Modifiables Obésité Activité physique Diététique Autres : sexe, alcool, tabac

Diabète et cancer Des facteurs de risque communs ? Obésité Association épidémiologique obésité – risque accru de cancers bien établie Mais, les cancers associés à l’obésité et au diabète ne sont pas tout à fait les mêmes Mais, l’association épidémiologique diabète-cancers persiste après ajustement pour le BMI

Diabète et cancer Des facteurs de risque communs ? Obésité

Diabète et cancer Relation de causalité biologique ? Nombreux facteurs potentiels: Hyperinsulinisme (endogène / exogène) Augmentation de la biodisponibilité du facteur de croissance IGF-1 Hyperglycémie Inflammation chronique (cytokines et adipokines) Stéatose hépatique, NASH et cirrhose Biodisponibilité modifiée des hormones sexuelles

Diabète et cancer Relation de causalité biologique ? Hyperinsulinisme Hyperinsulinisme endogène / résistance à l’insuline Commun au diabète et à l’obésité Hyperinsulinisme exogène Insulinothérapie Sécrétagogue de l’insuline Effet de l’insuline : « facteur de croissance » Voies de signalisation insuline / IGF-1 intriquées Rôle ++ dans pathogénie des cancers du foie et du pancréas ?

Diabète et cancer Relation de causalité biologique ? Hyperinsulinisme

Diabète et cancer Relation de causalité biologique ? Hyperinsulinisme

Diabète et cancer Relation de causalité biologique ? IGF-1 Biodisponibilité accrue dans le diabète Protéines de transport de l’IGF-1 régulées par l’insuline Effet mitogène plus puissant que celui de l’insuline Voies de signalisation IGF-1 et insuline intriquées

Diabète et cancer Relation de causalité biologique ? Hyperinsulinisme et IGFs

Diabète et cancer Relation de causalité biologique ? Hyperinsulinisme et IGFs

Diabète et cancer Relation de causalité biologique ? Hyperglycémie Warburg hypothesis : rôle propre du glucose dans le métabolisme de la ¢ cancéreuse dépendance vis-à-vis de la glycolyse pour la production d’ATP fixation du FDG au PET-scan Relation épidémiologique cancer - hyperglycémie même en l’absence de diabète

Diabète et cancer Relation de causalité biologique ? Hyperglycémie The Emerging Risk Factors Collaboration. N Engl J Med 2011;364:829-841 Total cancer risk

Diabète et cancer Relation avec les traitements antidiabétiques ? Préoccupation vis-à-vis des effets secondaires à long terme des traitements anti-diabétiques Maladies cardio-vasculaires Cancers plus récemment Sujet très médiatisé Polémique de l’insuline Lantus (2009) Pioglitazone et cancers de vessie Inhibiteurs de la DPP-4 / incrétino-mimétioques et cancers du pancréas Liraglutide et cancer médullaire de la thyroïde Données encore peu validées Champ en cours d’investigation

Diabète et cancer Relation avec les traitements antidiabétiques ? Insulines : rôle mitogène probable Plusieurs études de fichier montrent une association positive Association dose dépendante ?

Diabète et cancer Relation avec les traitements antidiabétiques ? Metformine : rôle protecteur ? Plusieurs études de fichier montrent une association négative Effet sur le pronostic du cancer du sein ? Essai thérapeutiques comme anti-cancéreux

Diabète et cancer Relation avec les traitements antidiabétiques ? Metformine et signalisation de l’insuline et des IGFs

Diabète et cancer Conclusions