Combinaisons fixes: comment choisir ? Efficacité de l’association Olmesartan-Amlodipine p.poncelet

Peu de conflits mais de l’intérêt Daichi-Sankyo merci

ARAII-Calcique - HCTZ Association posologie PAS normalisé (PAS ) A/H/C 320-25-10 -39.7 77% A/H 320-25 -32 57% A/C 320-10 -33.5 61% H/C 25-10 -31.5 55%

Taux cumulés des événements coronariens mortalité coronaire ou idm non fatals Years to CHD Event 1 2 3 4 5 6 7 Taux cumulés des événements .04 .08 .12 .16 .2 RR (95% CI) p value A/C 0.98 (0.90-1.07) 0.65 L/C 0.99 (0.91-1.08) 0.81 Chlortalidone Amlodipine Lisinopril Autre façon de visualiser les résultats : La courbe des survenues des événements au cours du temps Les 3 courbes sont confondues.

Comparaisons placebo inter drogue Law, Morris, Wald BMJ 2009;338:b1665

ASCOT : 2,7 mmHg suffisent ! 0.90 0.87 0.77 primaire 2 mmHg 8.1 7.3 évènements différence 1000 patients/an RRR P PAS anciens nouveaux primaire 2 mmHg 8.1 7.3 0.89 0.12 3 8.3 7.1 0.85 0.03 4 8.5 6.9 0.82 0.008 cardiaque 2 29.1 25.6 0.88 0.0009 29.7 25 0.84 0.0001 avc 7.0 5.8 0.01 7.2 5.6 0.78 0.003 0.90 0.87 0.77 Estimation à partir du bras LLT Staessen, Lancet 2005 366(10) 869-70

Les deux faces de l’effet total: VALUE IDM IVG

Une drogue, dose usuelle ou moitié : effet préventif et pression Law, Morris, Wald BMJ 2009;338:b1665

MAPA = mesure ambulatoire de la PA Diminution de la PAD et de la PAS sur 24h à 8 semaines (MAPA) : Puissance maintenue sur le nycthémère (3) Etude Pivot AMM -8,5 -12,5 -6,2 -9,0 -5,6 -8,1 -7,4 -11,3 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 PAD PAS Change in ABP (mmHg) * * * * Olmésartan médoxomil 20 mg Valsartan 80 mg Losartan 50 mg Irbesartan 150 mg MAPA = mesure ambulatoire de la PA *p<0.05 (3) Oparil et al. J Clin Hypertens 2001; 3: 283–291

Courbe effet-dose en surfacing PAD Olmesartan-HCTZ

Principales données d’efficacité et de tolérance Reposent sur les résultats de 3 études cliniques pivots du dossier d’AMM (phase III, randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo) Etude « COACH » 301 : Etude factorielle Etude 302 : Etude en add-on de l’amlodipine chez des patients insuffisamment contrôlée sous olmésartan 20mg Etude 303 : Etude en add-on chez des patients insuffisamment contrôlée sous amlodipine 5 mg . Un total de 3233 patients inclus .

hypertension légère à sévère” Etude Coach 301 “Etude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, évaluant l’efficacité et la tolérance de l’association Olmesartan medoxomil plus amlodipine hypertension légère à sévère” Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18

Schéma de l’étude COACH (1) Patients ≥ 18 ans avec une PAD moyenne en position assise comprise entre ≥ 95 mmHg et ≤ 120 mmHg aux visites de pré-randomisation et de randomisation ; ≤ 10 mmHg de différence de PAD moyenne entre la pré-randomisation et la visite de randomisation N égal 160/bras 1940 total (1) Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18

Randomisation – Caractéristiques Patients (1) n = 1940 patients randomisés, Moyenne âge (ans) 54,0 ≥ 65 ans (%) 19,8 Hommes (%) 54,3 Noirs (%) 24,8 Diabétiques (%) 13,5 Déjà sous traitement antihypertenseur 65,7 Patients en surcharge ou obèses IMC ≥ 30 (%) 64,6 PAD moyenne en position assise (mmHg) 102 PAS moyenne en position assise (mmHg) 164 (1) Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18

Réduction de la PAD à la 8ème semaine par rapport à la valeur basale (avec LOCF) (1) (1) Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18

Réduction de la PAS à la 8ème semaine par rapport à la valeur basale (1) Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18

Réductions moyennes de la PAS et de la PAD à la 8ème semaine par rapport à la valeur basale (1,2) (1) Chrysant SG, et al. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial efficacy and safety study. Clin Ther 2008;30(4):587- 604. (2) Mentions légales SEVIKAR®. (1) Chrysant SG, et al.

Nombre de patients atteignant les objectifs tensionnels à la semaine 8 La proportion de patients atteignant les objectifs tensionnels (<140/90 chez les non-diabétiques et <130/80 chez les diabétiques) est significativement plus importante pour tous les groupes d’association olmésartan/ amlodipine versus chaque monothérapie respective. (1) Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18

Variation moyenne de la PAS assise (mmHg) Réduction moyenne de la PAS aux semaines 2, 4, 6 et 8 avec les associations contenant de l’olmesartan 40 mg (1) semaine Baseline 2 4 6 8 OLM 40 mg AML 5 + OLM 40 AML 5 mg AML 10 mg AML 10 + OLM 40 Placebo -5 -10 -15 Variation moyenne de la PAS assise (mmHg) -20 -25 La majorité de la réponse avec les associations contenant de l’olmesartan 40 mg survient dès la deuxième semaine de traitement. 85% du pic de réduction à 8 semaines etait observé dès la 2ème semaine pour sevikar 5/40 mg. La réduction de PA la plus importante est observée à la dose 10/40 mg. Les réductions de PA sont observées dès la 2ème semaine et continuent à diminuer aux semaines 4, 6 et 8 aux posologies 5/40 et 10/40 mg. -30 -35 P<0.0001 pour tous les groupes de traitement actif versus baseline (ANCOVA) Population en ITT pour la population globale, sans LOCF (1) Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18

Fréquence des oedèmes* (%) (ajustée sur le placebo) Réduction significative des oedèmes induits par l’amlodipine avec l’addition d’olmesartan (1) 0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 24.5% -54% Fréquence des oedèmes* (%) (ajustée sur le placebo) 11.2% AJä: Added in in addition to the other oedema slides as this will be our main promotional message! Ver: when we use this slide, we should definately keep the next one hidden, otherwise it may mislead our audience! AML 10 mg OLM/AML 40/10 mg Recueil proactif des oedèmes (1) Chrysant et al. Clin Ther 2008;30:587–604

Change in SeSBP from Baseline in Black Patients Drug and dose (mg/d) OLM AML OLM/AML PBO 10 20 40 5 10 10/5 20/5 40/5 10/10 20/10 40/10  in SeSBP (mmHg) Ver: can we also add the numbers here? (to be consistent with the other slides) * * *P<0.05 vs. amlodipine monotherapy; P<0.0001 vs olmesartan monotherapy for all combination doses (P<0.05 for OLM/AML 10/5 mg vs olmesartan monotherapy) from ANCOVA with treatment, Black race subgroup, treatment by subgroup as fixed effects and baseline BP as a covariate. OLM = Olmesartan AML = Amlodipine

Période en double-aveugle Schéma de l’étude 302 Période I Semaines 0 à 8 Période II Semaines 8 à 16 Washout OLM/AML 20/0 mg Non-répondeurs OLM 20 mg OLM/AML 20/5 mg randomisés dans 1 des 3 bras : OLM/AML 20/10 mg 1-2 semaines Période en ouvert 8 semaines Période en double-aveugle 8 semaines Non-répondeurs Période I = PAD assise ≥90 mmHg et PAS assise ≥140 mmHg et PAD moyenne des 24h ≥80 mmHg avec ≥30% des mesures diurnes >85 mmHg

Molécule et dosage (mg/j) Variation moyenne de la PAD (mmHg) Critère principal : variation de la PAD assise après 8 semaines de traitement en double-aveugle OLM/AML Molécule et dosage (mg/j) OLM 20 mg (n=179) 20/5 mg (n=182) 20/10 mg (n=177) Variation moyenne de la PAD (mmHg) -2 -4 -6 -8 -7.6 End of 8-week DB period = study week 16 Absolute p value for -10.4 = 0.0006 An Analysis of Covariance model with fixed effects for treatment, pooled centre and baseline as a covariate was used. Adjusted p-values with OLM 20 mg were obtained by applying Dunnett’s multiple comparison procedure to ensure an overall Type I error of 5%. -10 -10.4 -10.9 -12 * ** * P<0.001; ** P<0.0001 vs OLM 20 mg monothérapie:.

* P<0.01; ** P<0.001; *** P<0.0001 vs OLM 20 mg monotherapy. MAPA 24-heures Drug and dose (mg/d) 20/5 mg OLM 20 mg 20/10 mg OLM/AML OLM/AML Mean  in BP (mmHg) n=179 n=182 n=177 n=179 n=182 n=177 -2 -4 -4.5 -6 -6.5 -8 -7.3 * -8.4 -10 *** -12 Week 8 of double-blind period = overall study Week 16. Absolute p values DBP P=0.0031; P<0.0001 for -7.3 and -8.4, respectively. SBP P=0.0020; P=0.0003 for -11.4 and -12.4, respectively. Analysis of Covariance model with fixed effects for treatment, centre and baseline as a covariate was used. Adjusted p-values with OLM 20 mg were obtained by applying Dunnett’s multiple comparison procedure to ensure an overall Type I error of 5%. -11.4 * -12.4 ** -14 Change in DBP Change in SBP * P<0.01; ** P<0.001; *** P<0.0001 vs OLM 20 mg monotherapy.

* P<0.05; ** P≤0.0001 v OLM 20 mg monotherapy. MAPA jour Drug and dose (mg/d) OLM/AML OLM/AML 20/5 mg OLM 20 mg 20/10 mg Mean  in BP (mmHg) n=179 n=182 n=177 n=179 n=182 n=177 -2 -4 -4.5 -6 -6.4 -8 -7.4 * -8.8 -10 ** Week 8 of double-blind period = overall study Week 16. Absolute p values DBP P=0.0031; P<0.0001 for -7.3 and -8.4, respectively. SBP P=0.0020; P=0.0003 for -11.4 and -12.4, respectively. Analysis of Covariance model with fixed effects for treatment, centre and baseline as a covariate was used. Adjusted p-values with OLM 20 mg were obtained by applying Dunnett’s multiple comparison procedure to ensure an overall Type I error of 5%. -12 -11.4 * -12.6 ** -14 Change in DBP Change in SBP * P<0.05; ** P≤0.0001 v OLM 20 mg monotherapy.

Schéma de l’étude 303 (2) 1 017 patients ont été inclus dans la période I de traitement en ouvert. 755 (âge moyen : 55,7 ans) ont été randomisés dans la période II de traitement en double aveugle. 706 patients sont entrés dans la période III et 692 ont terminé l’étude. * Ces dosages n’ayant pas d’AMM, les résultats ne sont pas présentés. *** Patients non répondeurs : PAD ≥ 90 mmHg et PAS ≥ 140 mmHg et PAD moyenne des 24 heures ≥ 80 mmHg par MAPA (2) Volpe M, et al. Clin Drug Invest 2008;29(1):1- 16.

Réduction de la PAS après 4 (sans LOCF) et 8 semaines (avec LOCF) de traitement en double aveugle (période II) (2) Δ PAS Week 8 of Period II with LOCF = week 16 of the study Week 4 of Period II without LOCF = week 12 of the study An Analysis of Covariance model with fixed effects for treatment, centre and baseline as a covariate was used. Adjusted p-values with AML 5 mg were obtained by applying Dunnett’s multiple comparison procedure to ensure an overall Type I error of 5%. Période II (2) Volpe M, et al. Clin Drug Invest 2008;29(1):1- 16.

MAPA 24-heures ( Period II ) OLM/AML OLM/AML AML 5 mg AML 5 mg 10/5 mg 20/5 mg 40/5 mg 10/5 mg 20/5 mg 40/5 mg Mean  in BP (mmHg) n=184 n=189 n=187 n=186 n=184 n=189 n=187 n=186 -2 -2.8 -4 -3.4 -6 -6.5 -8 * -7.2 -8.0 * * -8.9 -10 * Week 8 of period II = Study Week 16. An Analysis of Covariance model with fixed effects for treatment, centre and baseline as a covariate was used. Adjusted p-value with AML 5 mg were obtained by applying Dunnett’s multiple comparison procedure to ensure an overall Type I error of 5%. -10.1 * -12 -11.2 * PAD PAS * P<0.0001 vs AML 5mg monotherapy: Baseline (end of Period I) to Week 8 of Period II/Early termination.

Une réduction supplémentaire de la PAD et de la PAS (période III) obtenue avec la titration (2) Δ Δ PAS Période III (2) Volpe M, et al. Clin Drug Invest 2008;29(1):1- 16.

Pourcentage de patients supplémentaire atteignant les objectifs tensionnels (période III) avec la titration (2) * Δ Période III (2) Volpe M, et al. Clin Drug Invest 2008;29(1):1- 16.

MAPA 24-heures Uptitration ( aprés 8 semaines en periode III ) OLM/AML OLM/AML AML 5 to OLM/AML 20/5 AML 5 to OLM/AML 20/5 10/5 to 20/5 20/5 to 40/5 40/5 to 40/10 10/5 to 20/5 20/5 to 40/5 40/5 to 40/10 Mean  in BP (mmHg) n=107 n=82 n=58 n=57 n=107 n=82 n=58 n=57 Week 8 of period III = Study Week 24. Change in DBP Change in SBP Patients whose BP was not adequately controlled (SeDBP ≥90 mmHg and SeSBP ≥140 mmHg) during randomised treatment in Period II. Period III week 8.

SEVIKAR® : Une bonne tolérance (2) Incidence des effets indésirables similaire dans tous les groupes de traitement. Au global, des événements indésirables sont survenus chez 24% des patients. Pendant la période de traitement en double aveugle, les effets indésirables les plus fréquents étaient des maux de tête, des vertiges et des œdèmes périphériques (rapportés chez 2,1%, 2,0% et 1,5% des patients respectivement). L’incidence de survenue des œdèmes périphériques imputable au traitement, qui a été la plus importante dans le groupe amlodipine 5 mg en monothérapie (2,1%), a été 2 à 4 fois plus faible dans les groupes recevant l’association OLM/AML 20/5 et 40/5 mg (0,5% et 1,1% respectivement). (2) Volpe M, et al. Clin Drug Invest 2008;29(1):1- 16.

Avis de la Commission de la Transparence du 04/02/09 : place dans la stratégie thérapeutique SEVIKAR 20mg/5mg est un médicament de 2ème intention dont la prescription n’est envisageable que chez des patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par 20mg d’olmésartan médoxomil ou 5mg d’amlodipine seuls ou déjà traités et équilibrés par 20mg/j d’olmésartan et par 5mg/j d’amlodipine. SEVIKAR 40mg/5mg est un médicament de 2ème intention dont la prescription n’est envisageable que chez des patients non contrôlés par SEVIKAR 20mg/5mg ou déjà traités et équilibrés par 40mg/j d’olmésartan et par 5mg/j d’amlodipine. SEVIKAR 40mg/10mg est un médicament de 2ème intention dont la prescription n’est envisageable que chez des patients non contrôlés par SEVIKAR 40mg/5mg ou déjà traités et équilibrés par 40mg/j d’olmésartan et par 10 mg/j d’amlodipine. Par ailleurs la Commission note que l’intérêt d’une association à dose fixe dans la prise en charge des patients hypertendus par rapport à la prise séparée des (deux) médicaments n’est pas établi. De plus, cette spécialité n’est pas adaptée à la prise en charge de tous les patients.

C’est bien la fin !