Démence à corps de Lewy : la plus psychiatrique des démences ? U-692. Faculté de Médecine de Strasbourg François SELLAL CMRR de Strasbourg-Colmar Hôpitaux Civils de Colmar

Cas clinique

Mme MT, 73 ans. ( 782/99 ) Antécédents : coiffeuse à la retraite syndrome dépressif majeur à l’âge de 69 ans, suivi en psychiatrie, amélioré sous anti-dépresseur. Plaintes : Oubli d’informations récentes, nécessité de prendre des notes n’ose plus conduire ni gérer l’argent MMS = 26/30 améliorée par la rivastigmine

Mme MT... Echelle de Mattis attention : 34/37 (seuil : 31) initiation verbale : 20*/30 (seuil 25) initiation motrice : 5/7 construction : 6/6 (seuil 3) concepts : 36/39 (seuil 31) mémoire : 21/25 (seuil 18) Score total : 122*/144

Mme MT, 73 ans. ( 782/99 ) RL/RI-16 (Grober et Buschke) : rappel immédiat : 15/16 rappels libres : 4*-6*-11* rappels totaux : 14-16-16 reconnaissance : 16/16 fausses reconnaissances : 0 rappel libre différé : 7*/16 rappel total différé : 16/16 intrusions : 0

Mme MT…, 73 ans Dessin spontané Dessin copié

Mme MT..., 73 ans : TDM cérébrale

Mme MT..., 73 ans : SPECT

Mme MT... : évolution Un an plus tard (après 5 ans d’évolution) : instabilité aggravation des troubles aphasiques (manque du mot, troubles de la compréhension ++) Deux ans plus tard : troubles de l’orientation spatiale, apraxie de l’habillage hallucinations visuelles figurées récidivantes (petite fille, étranger sur le canapé…) importantes fluctuations d’un mois à l’autre bradykinésie gauche

Démence à corps de Lewy MacKeith et al, 2005 Démence : déclin cognitif interférant avec une vie sociale et des occupations normales. Les troubles de la mémoire ne sont pas forcément précoces. Déficit dans les tests d’attention, évaluant les fonctions exécutives et visuo-spatiales +++ 2. Signes cardinaux (2/3 : probable; 1/3 : possible) Fluctuations cognitives avec des variations marquées de l’attention et de l’alerte Hallucinations visuelles récidivantes (figurées, détaillées) Syndrome parkinsonien spontané

Démence à corps de Lewy MacKeith et al, 2005 Signes suggestifs Troubles du comportement lors du sommeil paradoxal Hypersensibilité aux neuroleptiques Faible fixation des transporteurs de la dopamine au SPECT ou en TEP

Démence à corps de Lewy MacKeith et al, 2005 Signes en faveur du diagnostic Chutes répétées et syncopes Pertes de conscience transitoires inexpliquées Sévères signes dysautonomiques (hypoTA orthostatique, incontinence urinaire…) Hallucinations autres que visuelles Délire systématisé Dépression Relatif respect des régions temporales internes en TDM/IRM Hypoactivité bi-occipitale en SPECT/TEP de perfusion

Critique des critères diagnostiques Spécificité : 90 à 100% Sensibilité : 22 à 83% Evaluation de la fluctuation : Différentiel entre la meilleure et la pire performance d’un jour à l’autre (McKeith, 2002) Fluctuation du MMS ? Tests d’attention informatisés (Ballard et al, 2001) Questionnaires de fluctuation

Questionnaires de fluctuation Ferman et al, 2004; Bradshaw et al, 2008 Présence constante ou fréquente d’une somnolence et léthargie dans la journée, en dépit d’une durée de sommeil suffisante. Durée cumulée de sommeil diurne d’au moins 2 heures. Présence de périodes prolongées de regard dans le vide. Episodes de désorganisation du langage et de la pensée. Si score ≥ ¾ : VPP = 83%

McKeith, 2002

Hallucinations de la DCL Visuelles +++ Personnes et animaux, en couleur, animés Plutôt le soir Réponse émotionnelle allant de la peur intense à l’indifférence voire l’amusement Mal critiquées Auditives : « bande son des HV » D’après Fénelon et al, 2000

Distribution de la perte de matière grise dans la DCL et la MA. Whitwell et al, Brain 2007

Différenciation entre MA et DCL (TEP) Matsuda, 2007

Diminution du métabolisme cérébral en TEP Diminution du métabolisme cérébral en TEP. Minoshima et al, Ann Neurol 2001

Réduction métabolique dans le cortex visuel primaire - 8% - 23% - 29% Réduction métabolique dans le cortex visuel primaire MA VCLMA DCL

Marquage du neurone dopaminergique présynaptique au DatSCAN. Maladie d’Alzheimer : Fixation normale au DatSCAN. Démence à corps de Lewy : Hypofixation au DatSCAN.

Apport du SPECT au FP-CIT Walker et al, JNNP 2007. Série de 20 cas confirmés neuropathologiquement (8 DLB, 12 NDLB)

MCKeith et al, Lancet Neurology 2007 Un DatSCAN anormal a : une sensibilité moyenne de 77,7% pour détecter une probable DCL une spécificité de 90,4% pour exclure une démence non DCL (essentiellement une MA). MCKeith et al, Lancet Neurology 2007

Bibl et al, Brain 2006

Neuropathologie de la DCL et de la DMP Corps de Lewy dans un neurone dopaminergique de la SN Corps de Lewy cortical

Du corps de Lewy aux maladies à corps de Lewy immunomarquage anti-a-synucléine

Rôle étiologique des corps de Lewy ? Gradient de la densité en CdL d’une région cérébrale à l’autre : Substantia nigra > cortex entorhinal > gyrus cingulaire > insula > cortex frontal > hippocampe > cortex occipital. Médiocre corrélation avec les signes cliniques SN  syndrome parkinsonien Locus coeruleus  troubles du sommeil Noyau du Vague  hypotension orthostatique Amygdale ? Nucleus basalis de Meynert ? CA ? Au dessus de quel seuil les CdL sont-ils responsables des symptômes ? Importance des neurites de Lewy.

Maladie à corps de Lewy 1 2 3 cortex diencéphale aires limbiques tronc cérébral 1 puis 3 ± 2 Démence à corps de Lewy 3 Maladie de Parkinson 3 puis 1 ± 2 Démence associée à la Maladie de Parkinson

DMP DCL ++ +++ - + ++(+) ++(?) Hallucinations Mémoire : troubles du stockage troubles du rappel - + Troubles visuospatiaux Troubles dysexécutifs ++(+) Fluctuations attentionnelles Syndrome parkinsonien Neuropathologie Corps de Lewy ++(?) Déplétion cholinergique

Activité AChT dans le cortex frontal médian Le déficit cholinergique contribue aux troubles cognitifs et neuropsychiatriques 300 250 200 Activité AChT dans le cortex frontal médian (nmol/h/100 mg) 150 Key point: Many lines of evidence suggest the validity of ChEI treatment in dementia associated with PD. Activity in the brain of the cholinergic marker enzyme, choline acetyltransferase (ChAT), is substantially reduced in both dementia associated with PD and in DLB, relative to normal levels.1,2 As shown here, cholinergic deficits in dementia associated with PD and DLB are greater than that seen in AD.2 The rate of cognitive decline in DLB correlates directly with butyrylcholinesterase (BuChE) levels.3 It is suspected that both acetylcholinesterase (AChE) and BuChE may play a central role in cognitive and neuropsychiatric symptoms in both DLB and dementia associated with PD. There is currently no treatment approved for the cognitive impairment or neuropsychiatric problems seen in PD patients. However, growing evidence from clinical trials suggests that the dual AChE and BuChE inhibitor, rivastigmine, may produce significant benefits.4–8 Such data provide a rationale for the EXPRESS study, which was conducted to evaluate the efficacy and safety of rivastigmine (3–12 mg/day) versus placebo in dementia associated with PD. 1Perry EK et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 1990;4:87–95; 2Tiraboschi P et al. Neurology 2000;54:407–11; 3Perry EK et al. Neurology 2003;60:1852–1853; 4McKeith IG et al. Lancet 2000;356;2031–6; 5Reading PJ et al. Mov Disord 2001;16:1171–95; 6Aarsland D et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:708–12; 7Fogelson N et al. Acta Neurol Scand 2003;108:368–73; 8Rinne U et al. Neurobiol Aging 2004;25 (Suppl 1):1–32. 100 50 DCL Témoins MP + démence MA Tiraboschi P et al. Neurology 2000;54:407–11

Chevauchements entre DCL et MA Chevauchement entre MA et DCL (voir Lopez et al, 2002 : sur 19 MA, 12 remplissent les critères de DCL) Pas de corrélation avec les stades de Braak & Braak.

Marquage in vivo de la protéine amyloïde à l’aide du PiB, dans la DCL Charge en protéine amyloïde Témoins âgés Alzheimer Parkinson Parkinson + démence DCL Gomberts et al, Neurology 2008

Marquage in vivo de la protéine amyloïde à l’aide du PiB, dans la DCL MMSE AD : maladie d’Alzheimer 21,0 ± 1,0 DLB : démence à corps de Lewy 16,8 ± 1,3 PDD : démence parkinsonienne 21,3 ± 1,5 PD : maladie de Parkinson 28,7 ± 1,1 NCS : témoins 29,0 ± 0,6 Gomberts et al, Neurology 2008

Maladie d’Alzheimer Démence à corps de Lewy Fodero-Tavoletti et al, J. Neurosci 2007

Traitement

Etude en double aveugle de la rivastigmine vs placebo dans la DCL McKeith et al, Lancet 2000

Essais randomisés des IAChE dans la DMP Ravina B, Putt M, Siderowf A, Farrar JT, Gillespie M, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 934-939 Donépézil (5 à 10 mg/j) vs placebo pendant 10 semaines, puis wash-out de 6 semaines et croisement des traitements. 22 patients, dont 19 ont achevé l’étude. Résultats Tolérance comparable dans les 2 groupes (UPDRS-III)

Pas de différence significative sur l’ADAS-cog Différence du score du MMSE de 2 points (p=0.0044) en faveur du donépézil. Pas de différence sur la MDRS et la BPRS. Différence sur le CGIC de 0,37 point (p=0.0056) en faveur du donépézil.

Essais randomisés dans la DMP (3) Emre et al, New Engl J Med 2004;351:2509-18 Rivastigmine (de 3 à 12 mg/j) dans la DMP vs placebo pendant 24 semaines 541 patients inclus (362 R vs 179 placebo) 410 ayant terminé l’étude

Effets des IAChE dans la DMP : Changement des mesures d’efficacité à 24 semaines Echelle Rivastigmine Placebo p-value Primaire ADAS-cog 2.1 -0.7 < 0.001 ADCS-CGIC 3.8 4.3 0.007 Secondaire ADCS-ADL -1.1 -3.6 0.023 NPI 2.0 0.0 0.015 CDR attention 31.0 -142.7 0.009 MMSE 0.8 -0.2 0.028 Fluence verbale 1.7 -0.7 < 0.001 Horloge (10 pts) 0.5 -0.6 0.019 Key point: Rivastigmine produced significant benefits over placebo in all secondary efficacy measures. Rivastigmine provided statistically significant benefits over placebo at 24 weeks in all key symptom domains of dementia associated with PD, as also shown by secondary efficacy measures of cognition (MMSE), attention (CDR), ability to perform daily activities (ADCS-ADL), neuropsychiatric symptoms (NPI-10) and executive function (D-KEFS Verbal Fluency test and ten-point clock-drawing test) (all p < 0.05). Dans ce tableau les valeurs positives correspondent à une amélioration

Rivastigmine versus Placebo Changements de l’ADAS-cog par rapport à la ligne de base * –2.5 ** Rivastigmine (n = 329) –2.0 Placebo (n = 161) Amélioration –1.5 –1.0 Changement de l’ADAS-cog –0.5 Key point: Rivastigmine provided significant cognitive benefits at 16 and 24 weeks. Patients receiving rivastigmine showed significant improvements in ADAS-cog scores versus placebo at both week 16 (p = 0.002) and week 24 (mean 2.1-point improvement with rivastigmine versus a 0.7-point decline with placebo at week 24; p < 0.001, ITT-RDO). Week-24 changes were also significant in both the ITT-LOCF and OC populations (p < 0.001). It is interesting to note that the placebo-treated group in the EXPRESS study decline less than the decline observed in AD patients in similar studies. This indicates that these are distinct dementia populations. Baseline 0.5 Détérioration 1.0 semaine: 16 24 *p = 0.002; **p < 0.001, ITT-RDO analysis

Rivastigmine versus Placebo: 24e semaine Analyse de groupe, ADCS-CGIC 45 Rivastigmine (n = 329) 40 Placebo (n = 165) 35 30 % des patients montrant un changement à l’ADCS-CGIC 25 20 15 Key point: ADCS-CGIC scores showed significant improvements and a significantly greater proportion of rivastigmine patients showed improved global functioning versus placebo. Patients receiving rivastigmine showed significant improvements in global functioning (ADCS-CGIC scores) versus placebo at weeks 16 and 24. This was a consistent finding throughout all study population analyses: treatment benefits with rivastigmine versus placebo ranged from 0.5 to 0.6 points (p = 0.007 in the ITT-RDO population, p < 0.001 in both the ITT-LOCF and OC analyses). As shown in the figure here, significantly more rivastigmine- than placebo-treated patients showed improvements (i.e. were listed in markedly, moderately or minimally improved ADCS-CGIC categories) at 24 weeks. Again, this was consistently seen in all study population analyses: ‘improved’ global functioning was seen in 41% versus 30% of patients in the ITT-RDO population (p = 0.022), 44% versus 30% of the LOCF population (p = 0.005) and 46% versus 30% of the OC population (p = 0.002). Similar proportions of patients showed ‘unchanged’ (stabilized) global functioning in the two treatment groups, and fewer rivastigmine patients showed worsened symptoms compared with the placebo group at 24 weeks. 10 5 Améliorés Inchangés Aggravés “améliorés” comprend les catégories “nettement, modérément et minimalement améliorés” “aggravés” comprend les catégories “nettement, modérément et minimalement aggravés” différence entre les groupes à la 24è semaine: p < 0.001; analyse enITT-RDO

Changement par rapport à la ligne de base ADCS-ADL à la 24e semaine Rivastigmine (n = 333) Placebo (n = 165) -0.5 -1 Changement par rapport à la ligne de base, ADCS-ADL -1.5 -2 Key point: Rivastigmine significantly improved patients’ abilities to perform daily activities. Whereas placebo patients declined by 3.6 points on the ADCS-ADL, rivastigmine patients showed less deterioration (1.1 points). This is a statistically significant treatment benefit (p = 0.023; ITT-RDO). Typically, such a change means that patients are better able to perform daily activities like dressing, using the phone and shopping. The ITT-LOCF and OC analyses also showed significant benefits with rivastigmine (p < 0.05 in both populations) and are supportive of the primary efficacy analysis. -2.5 Déclin -3 -3.5 -4 p = 0.023 ITT-RDO analysis

Changement par rapport à la ligne de base NPI-10 à la 24e semaine -2.5 Amélioration -2 Changement depuis la ligne de base NPI score composite total -1.5 -1 Key point: Rivastigmine provided significant benefits in neuropsychiatric symptoms. While placebo patients showed no change at 24 weeks, rivastigmine patients showed an improvement of 2.0 NPI-10 points. This is a statistically significant treatment benefit (p = 0.015). The ITT-LOCF analysis also showed significant benefits with rivastigmine (p < 0.05), supporting the primary efficacy analysis. The Neuropsychiatric Inventory (NPI-10) measures domains such as delusions, hallucinations, agitation, dysphoria, anxiety, apathy, irritability, euphoria, disinhibition and aberrant motor behaviour. -0.5 (Pas de changement) Rivastigmine (n = 334) Placebo (n = 166) ITT-RDO analysis

Effets moteurs du traitement Pas de différence significative entre les groupes traités à l’UPDRS partie III 1.0 0.8 Changement depuis la ligne de base, UPDRS p = 0.827 0.6 . Key point: Parkinsonian symptoms were not worsened by rivastigmine treatment. Although more patients on rivastigmine (n = 96, 26.5%) than on placebo (n = 27, 15.1%) subjectively reported worsening of parkinsonism – most commonly tremor, this was not reflected by UPDRS part III motor ratings, which did not reveal significantly different effects of rivastigmine versus placebo (p = 0.827), including changes in tremor items (p = 0.838). 0.4 0.2 0.0 Rivastigmine (n = 263) Placebo (n = 146)

Traitement par antipsychotiques de nouvelle génération Olanzapine : 4 essais contrôlés – dans la « MP avec troubles psychotiques », avec majoration des signes parkinsoniens 1 essai contrôlé + dans la DCL Quetiapine 2 essais contrôlés – dans la « MP avec troubles psychotiques » Clozapine 3 essais contrôlés + dans la « MP avec troubles psychotiques » Weintraub et Hurtig, Am J Psychiatry 2007

Conclusion Deuxième ou troisième cause de démence Très protéiforme Début psychiatrique fréquent Troubles mnésiques peu marqués au début Hallucinations : près de 50% Dépression : 40% Traitement : rivastigmine, clozapine