Première Journée Nationale de Formation Continue en Hépatogastroenterologie. Institut Pasteur d’Algerie Jeudi 03 Juin 2010. LA MALADIE COELIAQUE Nadia .TERKI Meriem.Benahmed EHS Pierre et Marie Curie Service d’Anatomie Pathologique

INTRODUCTION La maladie coeliaque (MC) est une enteropathie apparentée aux maladies auto immunes provoquée par l’ingestion de gluten : proteine de céréales transformée en gliadine dans le tube digestif . Le diagnostic de la MC necessite la réalisation de biopsies intestinales qui , seules , mettent en evidence une atrophie villositaire, un des critères histologiques de la maladie coeliaque.

La preuve histologique de maladie coeliaque est indispensable avant la mise en route d’un régime sans gluten

BIOPSIE INTESTINALE. Les biopsies intestinales représentent conjointement avec une sérologie positive , gold standart pour diagnostiquer une maladie coeliaque. Des biopsies multiples seront faites sur la seconde ou troisième partie du duodenum.

Biopsie intestinale normale Architecture villositaire – Orientation parfaite de la biopsie – Rapport villosités/cryptes : 2 à 3 / 1 Lymphocytes présents dans l’épithélium (LIE) – 20 pour 100 cellules épithéliales – Expriment CD3+ et CD8 + Chorion : contient des lymphocytes CD 3+ CD4+, des plasmocytes à IgA, des macrophages et des polynucléaires éosinophiles

La biopsie intestinale. Les critères histologiques de la MC associent: *Une atrophie villositaire. *Une augmentation du nombre de lymphocytes intra epithéliaux (LIE). *Une hyperplasie des cryptes . *Une augmentation de la densité cellulaire du chorion ( lymphoplasmocytes dans la lamina propria)

Le diagnostic histologique d’une atrophie villositaire est le plus souvent facile, *Mais il faut connaître les pièges de la biopsie intestinale : -Elle nécessite une orientation parfaite . -Elle permet d’affirmer l’atrophie villositaire et d’évaluer le degré de l’atrophie. -Il faut éliminer les autres causes d’atrohie villositaire.

Biopsie intestinale Orientation parfaite Se méfier d’une mauvaise orientation donnant une « fausse » atrophie villositaire Patey-Mariaud de Serre et al, Gastroenterol Clin Biol 2000

Maladie coeliaque : Pathogénie.

Pathogénie - I - La pierre angulaire de sa physiopath est l’interaction des peptides du gluten (gliadines) avec les molécules HLA DQ2 et Q8 principaux facteurs génétiques conduisant à l’activation des lymphocytes T CD4+ dans le chorion à l’origine des critères morphologiques de la MC. -Gènes de la classe II du systeme HLA (DQ -DP-DR) codent pour les molécules exprimées par les cellules de l’immunité (lympho T activés lympho B. Macrophages)

Pathogénie -II- -Présence d’autoanticorps anti gliadine et anti endomysium detectables chez la plupart des patients non traités est hautement specifique de la MC dont la cible est l’enzyme tissulaire : la Transglutaminase (TGT) = rôle important dans la pathogénèse de MC. -La transglutaminase permet : *meilleure fixation au hétérodimeres HLA Acid glutamique/D Q 2/ DQ8 *Et une reconnaissance des cellules T au complexe peptide / heterodimère HLA.

Pathogénie III Le complexe HLA –DQ 2 ou DQ8/ lymphocytes T/CD4+Réponse immune de type Th I (production de cytokines inflammatoires TNF ( tumor necrosis factors) --. Activation des lymphocytes T intra epith CD8+ des PN et des macrophages -. Exercent leur action cytotoxique sur les entérocytes intestinaux. Lésions des muqueuses de la maladies coeliaque.

Maladie coeliaque Malabsorption induite par la gliadine Susceptibilité génétique (HLA-DQ2 ou HLA-DQ8) *Cellules T CD4+ activées, CD25+ dans la lamina propria *Activation des lymphocytes B : IgA; IgG; IgM (Antigliadine; Antiendomysium; Antitransgliutaminase). *Augmentation des lymphocytes T intra-épithéliaux

IV –Lymphocytes intra epitheliaux normaux -Une majorité de ces LIE expriment le recepteur de surface à l’Ag TCR α β. -Une minorité les TCR gamma(Delta -CD3+TCR α β +CD8+(75%) -CD3+TCR γ δ +(15%) CD4-CD8- -CD3-CD7+.. Tous les LIE expriment l’Ag mb defini par l’AC HML 1 (CD103 ) qui reconnaît l’integrine alpha E Beta 7 interagit avec la E cadherine presente sur les cellules epitheliales

Maladie coeliaques : Aspects immunohistochimiques Augmentation des LIE : - CD3+ CD8+ TCR α β+ = corélation avec l’atrophie villositaire= maladie coeliaque Expression de la proteine cytotoxicité sous forme de granulation intra cytoplasmiques. -expression de la proteine : TIA1 et granzyme B+ -L IE T-NK – CD94+ (recepteur NK)

CD3+ CD8+

Diagnostic de la maladie coeliaque: • Anticorps anti-endomysium+++ (IgA) Anti-gliadine (IgA / G) Anti-transglutaminase • Biopsie intestinale nécessaire – Atrophie villositaire + augmentation des Lymphocytes intra epitheliaux (LIE) • Normalisation clinique et histologique après régime sans gluten

Evaluation de l’atrophie villositaire Plusieurs classifications fondées sur la hauteur respective des villosités des cryptes Classification de Marsh : I : entérite lymphocytaire avec lymphocytose intra-épithéliale II : entérite lymphocytaire avec hyperplasie des cryptes IIIA : atrophie villositaire partielle IIIB : atrophie villositaire sub-totale IIIC : atrophie villositaire totale Patey-Mariaud de Serre et al, Gastroenterol Clin Biol 2000

Maladie coeliaque Classification histologique simplifiée • Muqueuse normale • AV partielle • AV sub-totale • AV totale

Maladie coeliaque Différentes phases évolutives – MC active – MC sous RSG – MC latente – MC silencieuse – MC tolérante – MC compliquée : Sprue réfractaire, jéjunite ulcéreuse, lymphome T intestinal

Tous les experts sont d’accord sur l’image de l’iceberg. La prévalence ici est la taille totale de l’iceberg. -Le sommet de l’iceberg représente le nombre de cas cliniquement diagnstiqués : 1/2000 à 1/3500. -La masse en dessous du niveau de l’eau represente Le nombre total de cas non diagnostiqués : 1/100 à 5/500.

MC sous régime sans gluten • Amélioration clinique rapide • Amélioration histologique plus lente 1 an • Quand les lésions persistent: suspecter des écarts de régime

Atrophies villositaires particulières à l’enfant • Intolérance aux protéines du lait de vache • Anomalies épithéliales – Atrophie micro-villositaire – Dysplasie épithéliale

Maladie coeliaque définition • Enfant – Les signes clinique et histologique régressent avec le régime sans gluten (RSG) – Récidive avec la réintroduction du gluten • Adulte – Diagnostic souvent plus difficile – Résistance primitive ou secondaire au régime sans gluten

sans gluten bien suivi : Maladie cealiaque : résistante à un régime sans gluten bien suivi : Sprue réfractaire Lésions histologiques identiques à celles d’une MC sensible : – Atrophie villositaire – Augmentation des LIE – Phénotype anormal des LIE • CD3+, CD8-

Sprue réfractaire Atrophie villositaire symptomatique mimant une maladie coeliaque (avec augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux LIE) mais phénotype anormal CD3+ CD8- et réarrangement clonal du TCRγ) plus de 6 mois Après exclusion d ’un lymphome intestinal invasif Evolution à long terme? Trier JS, N Engl J Med, 1991 Cellier et al, Gastroenterology, 1998

CD3+ CD8-

Intérêt de l’étude immunohistochimique Sprue réfractaire Intérêt de l’étude immunohistochimique CD3 et CD8 • CD3+ CD8+ – Pas de réarrangement TCRγ –> Mauvais suivi du régime sans gluten • CD3+ CD8- – Réarrangement monoclonal du TCRγ –> Sprue réfractaire Patey-Mariaud de Serre et al, Histopathology 2000

Lymphome T intestinal associé à une enteropathie Dénommé  » Enteropathy Associated T cell  lymphoma» Sur son association avec une enteropathie caractérisée par une atrophie villositaire , hyperplasie des cryptes dans les zones non tumorales. -Physiopathologie : Ils pourraient dérivés des lymphocytes intra epitheliaux . Siège : intestin grêle Phénotype : l’origine T de la proliferation est maintenant démontrée : CD4- CD8- surtout HML1+ (CD103)

Association avec une maladie coeliaque -augmentation du risque -revelant la maladie -où dans l’evolution de la maladie coeliaque (10 à 15 ans après le diagnostic

Conclusion multidisciplinaire (gastro-entérologues enfant et • L’atrophie villositaire représente un remarquable modèle pathologique nécessitant une analyse multidisciplinaire (gastro-entérologues enfant et adulte, hématologues, pathologistes, chercheurs): • Recherche de nouveaux critères pronostiques et de traitements alternatifs