Cours des internes 7 avril 2014 Charlotte Laurent Philippe Thorel Rein et grossesse Cours des internes 7 avril 2014 Charlotte Laurent Philippe Thorel

Rappels Grossesse  modifications multiples

Modifications anatomiques Augmentation de la taille des reins Augmentation de la vascularisation du volume interstitiel Nb de néphrons identique + 1 à 1.5 cm + 30% Up to date

Modifications anatomiques Dilatation des cavités pyélocalicielles Compression des uretères (D>G) par utérus gravide Changement intrinsèque de l’uretère par progestérone (réduction tonus et péristaltisme) A ne pas confondre avec dilatation pathologique ! Compression des uretères (surtout droit par utérus gravide poussé par sigmoïde, qui va être comprimé par artère iliaque droite ou veine ovarienne droite ou ligament ovarien) , chgt intrinsèque de l’uretère et effet de la progestérone (réduction du tonus urétéral, du péristaltisme) vont dilater les uretères, plus à droite (peux contenir jusqu’à 200-300 mL d’urines ! Reflux vésico urétéral possible car modification du tonus de la vessie et des uretères Attention aux lithiases qui peuvent mimer la dilatation Faúndes et al. American Journal of Obstetrics and gynecology. Volume 178, Issue 5, May 1998, 1082-1086

Modifications de l’hémodynamique rénale RENAL HEMODYNAMICS — Normal pregnancy is characterized by widespread vasodilation, with increased arterial compliance and decreased systemic vascular resistance (figure 1). These global hemodynamic changes are accompanied by increases in renal perfusion and glomerular filtration rate (table 1). In late gestation, assumption of the left lateral position is associated with increases in glomerular filtration rate and sodium excretion [20]. Humoral factors that contribute to volume regulation during pregnancy and cardiovascular and hemodynamic changes related to pregnancy are discussed separately. (See "Maternal endocrine and metabolic adaptation to pregnancy" and "Maternal cardiovascular and hemodynamic adaptations to pregnancy".) Several authors have published normal reference ranges for laboratory results in pregnant women, which vary slightly [21-23]. The following table represents one example (table 2). Increase in GFR — Glomerular filtration rate (GFR) rises markedly during pregnancy, primarily due to elevations in cardiac output and renal blood flow. Studies in both rodents and humans suggest that the increase in GFR results from enhanced glomerular plasma flow, rather than increased intraglomerular capillary pressure. The increase in GFR is observed within one month of conception and peaks at approximately 40 to 50 percent above baseline levels by the early second trimester and then declines slightly toward term [24]. Renal blood flow increases by 80 percent above nonpregnant levels. The physiologic increase in GFR during pregnancy results in a decrease in serum creatinine concentration, which falls by an average of 0.4 mg/dL (35 micromol/L) to a normal range of 0.4 to 0.8 mg/dL (35 to 70 micromol/L). Thus, a serum creatinine of 1.0 mg/dL (88 micromol/L), while normal in a non-pregnant individual, reflects renal impairment in a pregnant woman. Blood urea nitrogen (BUN) levels fall to approximately 8 to 10 mg/dL (2.9 to 3.9 mmol/L) for the same reason. Mechanisms — The mechanisms for decreased vascular resistance and increased renal plasma flow during pregnancy are not fully understood. Reduced vascular responsiveness to vasopressors such as angiotensin 2, norepinephrine, and vasopressin is well-documented [25]. Nitric oxide synthesis increases during normal pregnancy and may contribute to the systemic and renal vasodilation and the fall in blood pressure [26,27]. The ovarian hormone and vasodilator relaxin appears to be a key upstream mediator of enhanced nitric oxide signaling in pregnancy. Relaxin is a peptide hormone in the insulin family; it is normally produced in the corpus luteum, and in pregnancy is secreted in large amounts by the placenta and decidua in response to human chorionic gonadotropin (hCG) [28]. Relaxin increases endothelin and nitric oxide production in the renal circulation, leading to generalized renal vasodilation, decreased renal afferent and efferent arteriolar resistance, and a subsequent increase in renal blood flow and GFR. Chronic administration of relaxin to conscious male and castrated female rats mimics the renal hemodynamic changes of pregnancy (20 to 40 percent increase in GFR and renal plasma flow); these changes can be abolished by the administration of a nitric oxide synthase inhibitor [29]. In pregnant rats, increases in GFR and renal plasma flow can also be abolished by the administration of antirelaxin antibodies or by ovariectomy [30]. Estimation of GFR — Management of pregnant women with preeclampsia or preexisting kidney disease requires an understanding of whether the GFR (and therefore, disease severity) is changing or stable; knowledge of the absolute value of the GFR is not usually needed. Changes in GFR are best identified by monitoring changes in the serum creatinine concentration. A rising serum creatinine concentration implies a reduction in GFR, a falling level indicates improvement, and a stable value usually reflects stable function. Among women with a normal or near normal serum creatinine at baseline, a small rise in serum creatinine can reflect a marked reduction in GFR. (See "Assessment of kidney function".) Assessment of renal function with a 24-hour urine collection for creatinine clearance is cumbersome for the patient, and is of limited accuracy in pregnancy [31]. Overcollection and undercollection of 24-hour urine samples appear to be more common in pregnancy than in nonpregnant women [31]. This may be due, in part, to urinary stasis from dilatation of the lower urinary tract in pregnancy; several hundred milliliters of urine can be trapped in the dilated ureters, resulting in a significant lapse between urine formation and urine collection. Estimates of GFR based on the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation are also inaccurate during pregnancy; studies of GFR with measured values obtained by inulin clearance in early and late normal pregnancy and in pregnancies complicated by renal disease or preeclampsia show that MDRD substantially underestimates GFR during pregnancy and cannot be recommended for use in clinical practice [32,33]. (See "Assessment of kidney function", section on 'Limitations of using creatinine clearance' and "Assessment of kidney function", section on 'Estimation equations'.) Modifications de l’hémodynamique rénale Réduction de la réponse aux vasopresseurs ? Angiotensine 2/ Vasopressine/ Norépinéphrine Augmentation compliance artérielle Augmentation de la synthèse de NO ? Relaxine ? Reproduit sur modèle murin Placenta Diminution des résistances artérielles Excrétion sodée et DFG sont meilleurs en décubitus latéral gauche qdla grossesse est avancée ! Modif du DFG dès 1 mois de grossesse et augmente jusqu’à 40-50% jusqu’au début du 2è trimestre puis diminue Diminution de la créatinine sanguine de 35 µmol/L pour une normale de base à 35-70 µmol/L Mécanismes non totalement connus : réduction de la réponse aux vasopresseurs (angiotensine2, vasopressine, norépinéphrine, augmentation de la synthèse de NO Favorisant la vasodilatation. Relaxine, hormone ovarienne stimulant la synthèse d’oxyde nitrique et d’endothéline est sécrétée par le placenta en réponse à BHCG Chronic administration of relaxin to conscious male and castrated female rats mimics the renal hemodynamic changes of pregnancy (20 to 40 percent increase in GFR and renal plasma flow); these changes can be abolished by the administration of a nitric oxide synthase inhibitor [29]. In pregnant rats, increases in GFR and renal plasma flow can also be abolished by the administration of antirelaxin antibodies or by ovariectomy [30]. Les variations de taux de filtration glomérulaire sont mieux identifiés par des changements dans la concentration de créatinine sérique de surveillance. Une concentration croissante de la créatinine sérique implique une réduction de la filtration glomérulaire, un niveau en baisse indique une amélioration, et une valeur stable reflète généralement la fonction stable. Parmi les femmes ayant une normale ou près de la créatinine sérique normale au départ, une petite augmentation de la créatinine sérique peut refléter une réduction marquée du DFG Les estimations de la DFG basées sur la modification de l'alimentation dans la maladie rénale ( MDRD ) équation sont également inexactes pendant la grossesse , les études de GFR avec les valeurs de mesure obtenues par la clairance de l'inuline au début et à la fin d'une grossesse normale et dans les grossesses compliquées par la maladie rénale ou pré-éclampsie montrent que MDRD sous-estime sensiblement GFR pendant la grossesse et ne peut être recommandé pour une utilisation en pratique clinique Augmentation de la perfusion rénale Dès 1 mois Max 50% début 2èT puis retour à la normal progressif Augmentation du débit cardiaque Attention : une petite augmentation de la créatinine sérique peut refléter une réduction marquée du DFG Up to date

Modifications de la pression artérielle PA va baisser les 2 premiers trimestres et remonter aux valeurs habituelles au 3è trimestre et éventuellement révéler une HTA présente avant la grossesse mais non connue car non suivie si elle persiste après la grossesse American Society of Hypertension 2009

Autres Modifications Nouveau pt d’équilibre du Na Diminution uricémie Diminution de la natrémie de 4 à 5 méq Diminution de l’osmolalité = 270 mosm/kg Diminution uricémie Nadir 119-178 µmol/L à 22-24 SA (hémodilution +augmentation du DFG) Augmentation de la Pu physiologique Max 300 mg/j Dysfonction tubulaire proximale Réduction de la réabsorption du glucose/phosphate/A. urique.. Immunité diminution de la voie TH1 pour tolérer le fœtus et Augmentation de l’activité TH2 (risque poussée maladie médiée par TH2 => lupus) Hyponatrémie Diminution de l’osmolalité avec normale vers 270 mosm/kg Diminution de la natrémie de 4 à 5 méq/l Car nouveau point d’équilibre du Na Car stimulus hémodynamique de l’ADH et de la soif par la vasodilatation et par les BHCG via la relaxine Correction 1 ou 2 moi après accouchement Protéinurie physiologique augmente pendant la grossesse : de 100 mg/j à 180-200 mg/j au 1er trimestre (attention faux positif BU) car augmentation du DFG Uricémie diminue pendant la grossesse à cause de l’augmentation du DFG (nadir entre 119-178 µmol/L à 22-24 SA puis remonte par augmentation de la réabsorption tubulaire But = tolérer l’identité semi allogénique du fœtus (moitié paternelle) Gros chgt brutal entre immunité th1 vers l’immunité th2 Et augmentation des Cd4-Cd25, LT régulateurs qui ont un pouvoir immunomodulateur Donc augmentation des maladies auto immunes médiées par th2 Women, kidney disease, and pregnancy. Smyth A, Radovic M, Garovic VD. Adv Chronic Kidney Dis. 2013 Sep;20(5):402-10. doi: 10.1053/j.ackd.2013.06.004.

En résumé The kidney and hypertension in pregnancy. THE KIDNEY BRENNER RECTOR 8th edition

Gestion d’une grossesse en cours ou à venir Situations multiples Gestion d’une grossesse en cours ou à venir Néphropathie connue Dialyse Transplantation rénale Grossesse en cours HTA Apparition d’une protéinurie Insuffisance rénale aigue Post partum Bilan pré éclampsie Persistance protéinurie ou HTA

Maladies rénales décompensées par la grossesse Lupus Diabète SAPL MAT Sclérodermie

Lupus : risque maternel Fécondité normale sauf si SAPL associé insuffisance rénale > 3 mg/L traitement antérieur par agent alkylant Des risques +++ de poussée ATCD de nbreuses poussées Signes d’activité de la maladie dans les 6 mois précédant la grossesse Arrêt du PLAQUENIL de PE de 15 à 35 % (30%++) vs pop générale de complications materno foetales diminué si pas de poussée depuis 12 à 18 mois (min 6 mois) de progression de l’insuffisance rénale Si association à SAPL (1/4 des cas) HTA Prématurité Mort foetale incidence du lupus : 1.4–21.9/100 000 pers prévalence du lupus : 7.4–159.4/100 000 pers Femmes 9/1 Stanhope et al. Clin JASN 2012 Dec;7(12):2089-99. Smyth et al. Clin JASN 2010 Nov;5(11):2060-8.

Lupsu : risque maternel 37 études 2751 grossesses Fréquence Poussée lupique 25,6% HTA 16,1% Prééclampsie 7,6% Eclampsie 0,8% Néphropathie lupique associée à Prématurité HTA Prééclampsie Risque PE x 37,1 si Classe 3 ou 4 vs 11,1% PBR non recommandée avant grossesse mais à discuter Stanhope et al. Clin JASN 2012 Dec;7(12):2089-99.

Lupus : risque foetal Mort foetale in utero : 29,7% vs 14,7 % Etude saoudienne rétrospective entre 1980 et 2006 396 grossesses lupiques vs pop générale Mort foetale in utero : 29,7% vs 14,7 % Néphropathie lupique OR = 7,3 SAPL OR = 3,9 Poussée lupique pendant la grossesse OR = 1,9 Prématurité 26,7% vs 5,8% Néphropathie lupique(OR, 18.9), Ac anti-Ro (OR, 13.9), hypertension (OR, 15.7), poussée lupique(OR, 2.5) RCIU Al Arfaj et al. Lupus 2010 Dec;19(14):1665-73.. Smyth et al. Clin JASN 2010 Nov;5(11):2060-8.

Lupus et grossesse : contre indications Poussée lupique récente ou actuelle (plus de 6 mois, idéalement 12 mois) Corticodépendance > 0,5 mg/kg/j ? Insuffisance rénale DFG < 40 mL/min ? Protéinurie abondante HTA sévère HTAP Valvulopathie mal tolérée Traitements incompatibles Nathalie Costedoat-Chalumeau CHU Pitié-Salpétrière Centre référence pour le lupus/SAPL Soc néphrologie 2007

Surveillance chez patiente lupique Smyth et al. Clin JASN 2010 Nov;5(11):2060-8.

Lupus : traitement Poursuite PLAQUENIL ++++ Risque thombotique augmenté par la grossesse LED + SAPL vrai Anticoagulation curative par HNF ou HBPM LED + SAPL obstetrical (3 FCP ou 1 PCT) biologique Aspirine Discuter anticoagulation préventive Immunosuppresseurs si poussée lupique ou découverte de maladie CTC (poussée ou entretien si présent avant grossesse) Imurel (entretien, ne pas nécessairement l’arrêter si maladie équilibrée) ACN (induction) Ig IV se discutent si maladie réfractaire aux autres traitements Smyth et al. Clin JASN 2010 Nov;5(11):2060-8.

En pratique, avant la grossesse, devant toute néphropathie S’assurer de la quiescence de la maladie HTA contrôlée Pu contrôlée Avec médicaments non tératogènes Discuter aspirine S’assurer de la prise du plaquenil Prévenir la patiente des risques encourus

HTA et grossesse : comment mesurer la PA pendant la grossesse ? Mesures de consultation Brassard manuel non automatisé = gold standard pendant la grossesse Position assise ou DLG ISSH guidelines Brassard automatisé pour automesure non validé pdt la grossesse mais automesure semble pratique acceptable et même à privilégier ? ABPM Ambulatory pressure monitoring et HBI Hyperbaric inedx : méthodes alternatives pour diagnostic HTA durant la grossesse. HBI = quantité de valeur trop élevées, durant un temps donné. Hbi calculé pendant 48h d’ABPM au premier trimestre = 93% sensibilité et 100% spécificité de faire une prééclampie. Etude isolée. Hermida et al. Hypetension 1998. Blood pressure excess for the early identification of hypertension in pregnancy. 530 nulli ou multipares Mesure PA dans clinique japonaise à chaque visite médicale Mesure PA tous les matins à domicile PAS et PAD en clinique plus élevée chez nullipares (P = 0.02/P <0.0001) Mais pas de différence sur automesures à domicile Ishikuro et al. AJH 2013 Jan;26(1):141-8.

Définition de l’HTA pendant la grossesse PAS ≥ 140 mm Hg ou PAD ≥ 90 mm Hg en consultation A n’importe quel terme de la grossesse Confirmée à deux occasions ≠ Spécifiques à la femme enceinte: HTA modérée: 140-159/90-109 mm Hg HTA sévère: ≥ 160/110 mm Hg 6 à 8% des grossesses 10-15% mortalité maternelle (pays riches) jusqu’à 25% en Amérique du sud Sfhta 2011 ISSH guidelines American Society of Hypertension 2009

Si PA élevée en consultation Confirmer le diagnostic par des mesures ambulatoires. Indispensable avant de traiter. => Réalisation d’automesures tensionnelles à domicile sur 3 jours selon la règle des 3. multicentrique française. Automesures à domicile 45 femmes enceintes sans comorbidité Avant 15 SA Entre 15 et 27 SA Après 28 SA Limites supérieures chez la femme enceinte: 118/73 mm Hg (T1) 117/73 mm Hg (T2) 121/80 mm Hg (T3) Denolle : multicentrique (6) française. Automesures à domicile, en position assise, 3 fois à 1 min d’intervalleavant petit déj et après diner du lundi au samedi 45 femmes enceinte sans comorbidité Enseignement par IDE prise PA Avant 15 SA Entre 15 et 27 SA Après 28 SA Denolle T et al. American journal of hypertension 2005; 18 : 1178-1180 Sfhta 2011

Intérêt de la MAPA ? • Intérêt diagnostique: Quelque soit le terme de la grossesse car réaction d’alarme fréquente! Aide à la décision de mise en route du traitement ou à son arrêt dans l’HTA chronique. • Intérêt pronostique vers 24 SA: Perte ou inversion du cycle nycthéméral, HTA nocturne. VPN: 90%. Corrélée à la PE (notamment précoce < 34 SA) , au RCIU, à la prématurité. • Intérêt thérapeutique: Recherche d’hypotension iatrogène et adaptation de la chronothérapie +++. Jour (6h-22h) Nuit (22h-6h) 1er trimestre (mmHg) 120/77 102/62 2è trimestre (mmHg) 121/77 100/64 3è trimestre (mmHg) 124/82 108/69 Data + 2DS Denolle T et al. American journal of hypertension 2005; 18 : 1178-1180 ESH 2007 - Sfhta 2011

HTA et grossesse : pourquoi ? Défaut de placentation (Cf cours Philippe) SAS et grossesse: y penser ! • Terrain: femmes en surpoids ou obèses, HTA gravidique, diabète gestationnel et symptômes évocateurs • Fréquent : 1 grossesse sur 5 • SAS: Hypoxie chronique, activation du système nerveux sympathique, activation du stress oxydatif et de l’inflammation, insulinorésistance accrue, synthèse d’adiponectine. • Dysfonction endothéliale avec ischémie vasculo-placentaire • Risque HTA X 4 • Risque diabète gestationnel X 2 1509 patientes dépistées au 2è ou 3è T ¾ surpoids 308 avec dépistage positif 8 avec SAS objectivé Méta analyse 21 études observationnelles menées jusqu’en juin 2012 SAS associé à HTA de la grossesse et au diabète gestationnel (Maternal SDB was significantly associated with gestational hypertension/preeclampsia (pooled adjusted odds ratio [aOR], 2.34; 95% confidence interval [CI], 1.60-3.09; 5 studies), and gestational diabetes (pooled aOR, 1.86; 95% CI, 1.30-2.42; 5 studies)) Mais on ne sait pas s’il est associé à des complications de l’hta (maternelles ou fœtales) ou des hta plus sévère Pamidi et al. Am J Obs Gyn 2014 Jan;210(1):52.e1-52.e14. Olivarez SA et al. Am J Perinatol. 2011 Sep;28(8):651-8 Sfhta 2011

HTA : cause importante de morbidité maternelle Etude américaine toutes les naissance entre 1988 à 1997 2è cause de mortalité maternelle Shang et al. Hypertens pregnancy 2003;22(2):203-12. Alexander et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003 Nov 28;111 Suppl 1:S78-87.

HTA et grossesse : 4 types < 20 SA > 20 SA Pu < 0.3 g/j HTA pré existante Présente avant 20 SA et persiste à 12 semaines du post partum.(1% des grosesses) HTA gravidique HTA après 20 SA sans autre signe de prééclampsie (5-6% des grossesses) Pu > 0.3 g/j Néphropathie pré existante Pré éclampsie (cf Philippe) ou atteinte d’organes cibles 1-2% des grossesses Prééclampsie qui s’ajoute à HTA chronique : qd déséquilbre tensionnel, apparition d’un protéinurie et de retentissement hémato ou viscéral. hyperuricémie > 350 mmol/L  HTA de la grossesse Up to date Al Khaja et al. Journal of hypertension 2014 Mar;32(3):454-63

Pré éclampsie : Philippe

PE et risque CV 31 études entre 2006 et 2012 Femmes avec ATCD pré éclampsie AVC : OR = 1.76 (IC 95% 1.43, 2.21) Intérêt de surveiller la microalbuminurie ? Surveillance régulière au long cours Contrôle des fdrCV ++++ Because of its CV and metabolic stress, pregnancy provides a unique opportunity to estimate a woman’s lifetime risk; preeclampsia may be an early indicator of CVD risk. A recent large meta-analysis found that women with a history of preeclampsia have approximately double the risk of subsequent ischaemic heart disease, stroke and venous thrombo-embolic events over the 5–15 years after pregnancy [506]. The risk of developing hypertension is almost four-fold [507]. Women with early-onset preeclampsia (delivery before 32 weeks of gestation), with stillbirth or foetal growth retardation are considered at highest risk. Risk factors before pregnancy for the development of hypertensive disorders are high maternal age, elevated BP, dyslipidaemia, obesity, positive family history of CVD, antiphospholipid syndrome and glucose intolerance. Hypertensive disorders have been recognized as an important risk factor for CVD in women [495]. Therefore lifestyle modifications and regular check-ups of BP and metabolic factors are recommended after delivery, to reduce future CVD Risque évènement CV après PE OR = 2,28 IC 95%(1,87-2,78) Risque HTA après PE RR) = 3.13 (IC 95% 2.51, 3.89) Mc Donald et al. AJKD 2010 Jun;55(6):1026-39. Esh 2013 Brown et al. Eur J Epidemiol 2013 Jan;28(1):1-19.

HTA modérée et grossesse : Quand traiter ? Cochrane 2014. études randomisées Femmes avec HTA modérée PAS = 140-159 mmHg et PAD = 90-109 mmHg 49 études randomisées(4523 femmes). Diminution de moitié du risque d’HTA sévère avec ttt OR= 0.49; (95% confidence interval (CI) 0.40 to 0.60) Or risque d’AVC hémorragique si HTA sévère Risque de prééclampsie : pas de différence vs placebo RR 0.93; 95% CI 0.80 to 1.08), En sous groupe, moins de Pu si BB- vs rien : RR 0.73; 95% CI 0.57 to 0.94) Intérêt maternel modéré qd HTA modérée Abalos et al. Cochrane Database syst review 2014 Feb 6;2:CD002252. Kuklina et al. Stroke 2011 Sep;42(9):2564-70.

HTA et grossesse : quand traiter ? Mort fœtale : pas de différence RR 0.71; 95% CI 0.49 to 1.02), mais une tendance intéressante (-29% de réduction de risque) Plus intéressant avec méthyl dopa RR 0.35; 95% CI 0.13 to 0.94) Prématurité : pas de différence RR 0.96; 95% CI 0.85 to 1.10), RCIU : pas de différence (RR 0.97; 95% CI 0.80 to1.17) Sauf pour bb-, plus de risque RR 1.38; 95% CI 0.99 to 1.92), GENERAL APPROACH — The decision to treat hypertension during pregnancy should consider the risks and benefits for both mother and fetus. The level of blood pressure is the most important factor, as treatment of severe hypertension (systolic BP ≥160 mmHg and/or diastolic BP ≥110 mmHg) has a well-established maternal benefit of reduction in stroke risk. However, additional factors should also be considered. The underlying etiology of the elevated blood pressure may be relevant; for example, women with chronic hypertension may tolerate higher blood pressures better than previously normotensive women with acute hypertension due to preeclampsia. Timing of delivery is also a factor; if prompt cesarean delivery is planned, antihypertensive therapy may not be needed as anesthesia and/or magnesium sulfate may lower blood pressure. The decision to use antihypertensive therapy in women with mild (140 to 150 mmHg systolic, 90 to 100 mmHg diastolic) to moderate (systolic 150 to 159 mmHg, diastolic 100 to 109 mmHg) hypertension is less clear. Maternal or fetal benefits from treatment of mild to moderate hypertension over the relatively short duration of a full term pregnancy have not been demonstrated and there is evidence that, in some women, aggressive lowering of blood pressure, or even the medications themselves, can inhibit fetal growth and expose the fetus to potentially harmful physiological effects of these drugs. These conclusions are supported by the following lines of evidence: ●In a 2002 meta-analysis that specifically evaluated the effect of lowering maternal blood pressure on fetal weight, fetal growth appeared to be significantly impaired by the reduction in mean arterial pressure induced by antihypertensive therapy: a 10 mmHg fall in mean arterial pressure was associated with a 176 gram decrease in birth weight [2]. This effect was unrelated to the type of hypertension or choice of medication. ●In a 2007 meta-analysis that evaluated maternal and fetal outcomes in randomized trials of treatment versus no treatment of pregnant women with mild to moderate hypertension, treatment did not result in either fetal benefit or harm (mild to moderate hypertension was defined as 140 to 169/90 to 109 mmHg related to any diagnostic category of pregnancy hypertension) [3]. Although antihypertensive therapy significantly decreased the incidence of severe hypertension by one-half to two-thirds and the need for additional antihypertensive drugs by almost two-thirds, it did not affect perinatal mortality or the frequency of prematurity, preeclampsia, delivery of a small for gestational age infant, or abruptio placentae. Although this evidence is helpful, there are gaps in information and most clinical trials have included small numbers of patients who have a variety of diagnoses. Therefore, a prudent approach should also consider the patient’s comorbidities and symptoms (eg, headaches, visual disturbances) when deciding whether to treat mild to moderate hypertension -10 mmHg de PAM = -145 à 176 g sur le poids de naissance indépendant du type d’HTA ou du traitement Risque pour le fœtus : tératogénicité et diminution croissance intra utéro Abalos et al. Cochrane Database syst review 2014 Feb 6;2:CD002252. Von dadelszen et al. J Obst Gyn Can 2002 Dec;24(12):941-5.

HTA et grossesse : Quand traiter ? 1- PAS ≥ 140/90 mm Hg: - HTA gravidique + PE - HTA chronique + PE - HTA symptomatique ou avec complications 2- Dans les autres cas de figure, si PA > 150/95 mm Hg 3- HTA chronique légère à modérée: - Programmer la grossesse si possible - Arrêt des IEC, ARA II, inhibiteurs de la rénine Allègement voir arrêt du traitement (2ème trimestre) 4- PA ≥ 170/ 110 mm Hg: Urgence HTA- hospitaliser en milieu spécialisé Dans l’idéal: après un bilan en courte hospitalisation pour évaluer la sévérité de la situation! Le seuil d’intervention est discuté et discutable! Sfhta 2011 ESH 2007- ESC 2011 Pondéré par esh 2013 mais sans nouvelle reco

HTA modérée et grossesse : comment traiter ? PE non compliquée ou HTA modérée LECRAT Pas d’IEC/ARA2 Diurétiques oui si surcharge hydro sodée CUEN

HTA sévère : comment traiter ?

HTA chronique et grossesse En pratique, anticiper les complications! • Intérêt d’une consultation « pré conceptionnelle » chez la femme hypertendue chronique pour arrêter les traitements tératogènes • Interrogatoire minutieux pour repérer la mère à risque: • ATCD personnel de PE? • Terrain familial d’HTA, de pré-éclampsie, de diabète? • ATCD d’HTA de la pilule? • FRCV : Tabac, hyper cholestérolémie connue, âge, SAS…? • Quel est l’environnement social et familial? • Dépister l’HTA pour toutes! • Prescrire un bilan initial : créatininémie, uricémie, BU, BHC, NFS plaquettes • Informer et éduquer la mère : automesure PA, BU, MAF, SF… • Echo foetale et annexielle

ASPIRINE Aspirine 75mg/j de 12 SA jusqu’à la naissance Métaanalyse Mort fœtale périnatale P = 0.02 RR = 0.41 (95% CI, 0.19-0.92) 0.93 (95% CI, 0.73-1.19) Pré éclampsie P < 0.01 RR = 0.47 (95% CI, 0.36-0.62) vs 0.78 (95% CI, 0.61-0.99) Pré éclampsie sévère RR = 0.18 (95% CI, 0.08-0.41) 0.65 (95% CI, 0.40-1.07) RCIU P < 0.001 RR = 0.46 (95% CI, 0.33-0.64) vs 0.98 (95% CI, 0.88-1.08) Prématurité RR = 0.35 (95% CI, 0.22-0.57) 0.90 (95% CI, 0.83-0.97) Métaanalyse Aspirine (50-150 mg/j) précoce vs tardif 42 études prospectives randomisées 27222 femmes Roberge et al. Ultrasound obs gynecol 2013 May;41(5):491-9. Aspirine précoce controversé mais dans le doute conseillé chez femme à haut risque de PE : ATCD HTA, lupus, SAPL, diabétique > 1 ATCD parmi nullipare, âge > 40 ans, intervalle entre 2 grossesses > 10 ans, BMI > 35 kg/m², ATCD PE Aspirine 75mg/j de 12 SA jusqu’à la naissance Esh 2013

Apparition d’une protéinurie pendant la grossesse Proteinurie physiologique pendant la grossesse = 300 mg/j < 20 SA > 20 SA Poussée ou révélation d’une néphropathie Pré éclampsie Poussée ou révélation tardive d’une néphropathie D’où l’intérêt de surveiller la protéinurie dès le début de la grossesse ! Bilan immunologique s’impose Discuter PBR si signes de gravité et accessibilité à un traitement pendant la grossesse De nouveaux marqueurs biologiques ? (sflt1 PIGF)

PBR et grossesse Avant 32 SA (faisabilité et complications) 39 études 197 PBR pendant grossesse 16/197 soit 7% de complications hémorragiques dont 4 graves entre 23 et 26 SA 268 PBR post partum 3/268 soit 1% de complications hémorragiques Chgt de thérapeutique dans 66% des cas Avant 32 SA (faisabilité et complications) Piccoli et al. BLOG 2013 Mar;120(4):412-27

IRA pendant la grossesse Définition ? Du fait de la modification de l’hémodynamique rénale au cours de la grossesse, il est difficile de fixer une valeur seuil Augmentation de 0,1 mg/dL ? Créatinine > 80 µmol/L ? Important de prélever créatinine tôt dans la grossesse pour voir les variations.

IRA pendant la grossesse Pré rénales ou fonctionnelles : DEC sur vomissement du 1er T (O,3% grossesse avant 12 SA) Rénales ou parenchymateuses Infection NTA (choc septique, civd, embolie amniotique, risque nécrose corticale) Toxique : indométacine et cocaïne Pré éclampsie HELLP Stéatose aigue gravidique MAT Exacerbation de néphropathie Post rénales ou obstructives Utérus gravide Lithiase Belenfant et al. Néphrologie et thérapeutique, nov 2010.

Chronologie des IRA et grossesse Obstetric Nephrology: AKI and Thrombotic Microangiopathies in Pregnancy Clin J Am Soc Nephrol 7: 2100–2106, 2012. doi: 10.221 Fadi Fakhouri,* Caroline Vercel,* and Veronique Fremeaux-Bacchi

IRA et grossesse : Facteurs de risque Hypertension artérielle Pré éclampsie Protéinurie abondante Diabète Néphropathie lupique (3-4+++) SAPL Acharya et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2013 May;20(3):215-22.

Nécrose corticale bilatérale A n’importe quel moment de la grossesse Embolie amniotique Hémorragie sévère (décollement placentaire-placenta praevia Dans n’importe quelle IRA ischémique. Prévalence plus marquée dans un contexte septique. Installation brutale d’IRA oligo anurique, hypoTA, lombalgies et hématurie macro dans un contexte de complication HTA ou obstétricale (HRP) de la grossesse. Calcifications rénales sur l’ASP peuvent apparaître tardivement (1 à 2 mois). Récupération de la fonction rénale possible dans 20 à 40% des cas mais transitoire. Installation brutale d’IRA oligo anurique (hypoTA, lombalgies, hématurie macroscopique) Pas de récupération à 3 semaines => Angio IRM, TDM ou artériographie).

IRA du 3 trimestre ou PériPartum HTA Prééclampsie Maladie rénale préexistante HELLP 25% 0,8 à 7,4 % et si HELLP, HRP, CIVD : 8 à 31% Stéatose aigue gravidique IRA dans Prééclampsie surtout en cas de complication obstétricale (HRP, HELLP, CIVD) IRA MAT 60 à 90% SHU typique SHU secondaire à la grossesse SHU atypique

Prééclampsie IRA fonctionnelle IRA organique endothéliose glomérulaire (turgescence des cellules du flocculus) perte de fenestration des podocytes +/- dépôts sous endothéliaux d’IgM et C3 NTA possible HSF sd de fuite capillaire (œdème) vasoconstriction (aggravation de l’ischémie tissulaire) IRA fonctionnelle par activation des cellules endothéliales activation plaquettaire (thrombose artérioles et thrombopénie), hémolyse. Anomalies de la PE se résolvent dans les 2 premières semaines du PP et souvent dans les 2-3 jours. Dans certains cas, la PE commence dans le PP sans protéinurie préalable. Seule la récupération ultérieure spontanée oriente vers une PE. PE peut être associée à une CIVD avec augmentation du TCA et diminution des facteurs de la coagulation. Ces éléments ont une valeur importante car sont typiquement absent de la MAT qui consomme essentiellement les plaquettes 99 % de récupération totale de la fonction rénale si pas de pathologie rénale préexistante, sinon 80 % de mise en dialyse.

MAT MAT secondaire à une agression endothéliale possiblement en rapport avec déficit en facteur H du complément (SHU) déficit en ADAMTS 13 (protéase du facteur von Willebrand) Ac anti ADAMTS 13 acquis ou constitutionnel (PTT) le plus souvent Complément s’active. Facteur h sert à casser l’activation. Qd est absent, hyperactivation du complément et lésions endothéliales. Lésion endothéliale => activation plaquettaire qui se lient grâce au fateur von Willebrand. Protéine ADAMTS 13 intervient dans clivage plaquettaire. Déficit quantitatif ou qualitatif responsable de thrombi multiples.

MAT 2 Pics : Certaines formes sont favorisées par : Pré partum : pic à 24 SA Post partum : à partir de 48h en PP. Pic à 4 semaines Certaines formes sont favorisées par : SAPL Infection Contraception orale, médicaments à toxicité endothéliale (ciclosporine) Différence avec la PE : Persistance élévation des LDH et troubles hémato à 3 jours PP, absence de CIVD permettent de différencier les 2 car Amélioration PE dans les 48h. Anomalies de la PE se résolvent dans les 2 premières semaines du PP et souvent dans les 2-3 jours. Dans certains cas, la PE commence dans le PP sans protéinurie préalable. Seule la récupération ultérieure spontanée oriente vers une PE. PE peut être associée à une CIVD avec augmentation du TCA et diminution des facteurs de la coagulation. Ces éléments ont une valeur importante car sont typiquement absent de la MAT qui consomme essentiellement les plaquettes Récidive au cours de grossesses suivantes possible Exploration du complément ++ Néphrologie et thérapeutique, mars 2010. Rein et prééclampsie. B. Moulin et al.

Stéatose aigue gravidique Clinique : Sd hépato-rénal Ressemble à PE ou HELLP Hyperbilirubinémie majeure Hypoglycémie CIVD Diabète insipide Hémorragie digestive Sd hépato rénal : Sd urinaire pauvre et excrétion de Na + basse. Histologie : NTA, vacuolisation lipidique des cellules tubulaires, occlusion capillaires par fibrine CUEN Sd hépato rénal : Sd urinaire pauvre et excrétion de Na + basse. Histologie : NTA, vacuolisation lipidique des cellules tubulaires, occlusion capillaires par fibrine

Différencier HELLP/SAG/PTT/LED/MATT Acharya et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2013 May;20(3):215-22

IRA du 3 trimestre ou du PP Prééclampsie/HELLP Stéatose aigue gravidique IRA Critères atypiques Survenue précoce de signes de prééclampsie avant 21 semaines Hémolyse et thrombopénie persistante Aggravation clinique à 1 semaine du PP Signes extra rénaux Exacerbation maladie rénale Nécrose corticale bilatérale MAT HTA maligne

Persistance d’une protéinurie après la grossesse Persistance à 3 mois du post partum Impose un bilan de néphropathie glomérulaire

Grossesse et dialyse : perturbations hormonales Dysfonction endocrines : IRC dysfonction de la tige pituitaire et hypothalamus. LH augmenté mais pas de pic pour l’ovulation E2 et P sont diminués Diminution clairance prolactine : hyperprolactinémie et infertilité Dysrégulation du cycle menstruel qd cl < 15 mL/min Aménorrhée qd cl < 5 mL/min fréquente. Si pas d’aménorhée, anovulation fréquente 1ère grossesse en 1971 en Italie Nadeau-Fredette End-stage renal disease and pregnancy. Adv Chronic Kidney Dis. 2013 May;20(3):246-52.

Un diagnostic difficile

Des complications maternelles et fœtales fréquentes Nadeau-Fredette End-stage renal disease and pregnancy. Adv Chronic Kidney Dis. 2013 May;20(3):246-52.

Dialyse et grossesse : Comment ? TECHNIQUE Prévenir hypotension Mode HdFoL Membrane Biocompatible Durée > 20h/semaine (augmentation PN) DIALYSAT Surveillance hebdomadaire Na+ Isonatrique K+ 3 mmol/L Ca2+ 1,75 mmol/L (squelette fœtal) HCO3- 18-21 mmol/L (alcalose respiratoire) Tampon Sans acétate Température Isothermique Dialyse et grossesse : Comment ? ADJUVANTS Surveillance mensuelle/bimensuelle Fer VENOFER/dose charge si CST < 30% EPO Majoration pour cible = 10g/dL Vitamines B9/B6/B12/C/D Nutrition 1,8 g protides /kg/j ou 3000 kcal/j Traitement anti HTA < 140/90 mmHg. Adapter ttt Phosphore Supplémentation si HypoP avec hyperdialyse Nadeau-Fredette End-stage renal disease and pregnancy. Adv Chronic Kidney Dis. 2013 May;20(3):246-52. J Dehay. Le site du g4 oct 2011

Grossesse et transplantation 1958 1ère grossesse chez TR DV. Pas d’IS car jumelle hétérozygotes TR restaure la fertilité, au maximum 1 an après la greffe Prolactine LH E2 P se normalisent 3 à 4 mois après la greffe Fertilité 4 fois sup à dialyse Contraception rapide après la greffe CO en priorité mais pas de molécule recommandée Métaanalyse 2000-2010, incluant 50 études Deshpande et al. Am J Transplant.2011 Nov;11(11):2388-404.

Complications grossesse et TR Deshpande et al. Am J Transplant.2011 Nov;11(11):2388-404.

TR et grossesse : quand ? Marie Frimat le site du g4 oct 2011

Quelle IS ? Traitement du rejet : CTC +/- Ig IV

Quel suivi clinique ?

Quel suivi biologique ?

Conclusion