Les prodrogues : Nature, Intérêts, Limites Diane Rouet Pauline Lafforgue

Plan Définition Prodrogues : utilisation d’un transporteur Prodrogues : bioprécurseurs - Prodrogues activées par une estérase - Prodrogues activées par le cytochrome P450 Prodrogues activées par les protéines de vectorisation Les intérêts et avantages des prodrogues Les limites des prodrogues

Qu’est-ce qu’une prodrogue? Molécule inactive au départ destinée à usage thérapeutique Doit subir une biotransformation après son administration pour l’activer - Soit métabolique (enzymatique) - Soit par un clivage chimique spontané (hydrolyse) En une espèce pharmacologiquement active

1 .1. Prodrogues : utilisation d’un transporteur Liaison covalente entre le principe actif et un transporteur Molécule moins active que le médicament d’origine ou même inactive Clivage de la liaison covalente très rapide Caractéristiques du transporteur : - Aucune action pharmacologique - Aucune toxicité

1.1. Principe de l’utilisation d’un transporteur Liaison covalente Synthèse chimique GROUPEMENT GROUPEMENT DROGUE + TRANSPORTEUR DROGUE TRANSPORTEUR TEMPORAIRE TEMPORAIRE régénération in vivo PRODROGUE

1.2. Utilisation de ce type de prodrogues Augmentation de l’Absorption Passer des barrières (hématoencéphalique, intestinale…)

1.3. Exemple de l’Ampicilline

1.3. Exemple de l’Ampicilline Comparaison entre l’Ampicilline et ses prodrogues : Bacampicilline et Pivampicilline Biodisponiblité 100% 40%

2. Prodrogues : les bioprécurseurs Modification chimique de la prodrogue sans ajout de transporteur Réaction enzymatique : des enzymes du métabolisme Métabolite principal : le principe actif Réactions métaboliques : exclusivement de phase I

2.1. Prodrogues activées par une estérase Exemple de l’Erythromycine : Hydrolyse par une estérase

2.1. Prodrogues activées par une estérase Limites de l’erythromycine : - Instabilité gastrique : intolérance - Faible biodisponibilité - Demi-vie courte : administration répétée - Problème d’interaction médicamenteuse Avantages de l’adipate d’erythromycine : - Hydrosoluble Stable par voie orale (car encombrement stérique)

2.2. Prodrogues activées par le cytochrome P450 Exemple de la prednisone : - Prodrogue de la prednisolone - Réduction de la fonction cétone en fonction alcool par le cytochrome P450 dans le foie 

2.2. Prodrogues activées par le cytochrome P450 Inconvénients de la Prednisolone : - Anti-inflammatoire chez le cheval (maladie pulmonaire obstructive) : ulcère gastrique et duodénal, hypertension artérielle Avantages de la Prednisone : N’est pas un anti-inflammatoire : diminue les effets secondaires

2.3. Prodrogues activées par des protéines de vectorisation Les limites des anti-cancéreux : - grande toxicité - Mode d’administration entraînant de graves effets secondaires - Phénomènes de résistance Les avantages des prodrogues glucuronylées : - Moins cytotoxiques - Plus hydrosolubles - Plus spécifiques des tumeurs

2.3. Prodrogues activées par des protéines de vectorisation Principe de l’ADEPT : - Première étape : Enzyme sous forme conjuguée à un anticorps monoclonal ou une protéines de fusion recombinante Vectorisée à la surface des cellules tumorales Liaison aux antigènes de surface - Deuxième étape : Prodrogue d’agent anti-cancéreux administrée de manière systémique Clivage par l’enzyme Principe actif internalisé dans les cellules exprimant l’antigène de surface et les cellules voisines antigène-négative par diffusion passive

2.3. Prodrogues activées par des protéines de vectorisation

2.3. Prodrogues activées par des protéines de vectorisation Caractéristiques des prodrogues : - Détoxification d’un facteur 100 par rapport à l’agent antitumoral - Stable dans les conditions physiologiques - Espèce engendrée : Durée de vie courte Fort pouvoir d’internalisation cellulaire Etre très cytotoxique

2.3. Prodrogues activées par des protéines de vectorisation Inconvénients : - Protocole thérapeutique lourd en deux phases - Substance active peut de disperser vers d’autres cellules saines

3.1. Avantages et intérêts 3.1.1. Amélioration de l’absorption : - Augmentation de la biodisponibilité (Ampicilline) - Passage des barrières - Augmentation de la lipophilie : application oculaire => plus de PA disponible, diminution de la dose administrée et de la fréquence d’administration

3.1. Avantages et intérêts 3.1.2. Prolonger l’activité pharmocologique du médicament - Augmentation de la demi-vie - éviter un pic de concentration - provoquer un « effet retard » 3.1.3. La vectorisation - Les anticancéreux - Meilleure concentration de PA sur les cellules cibles, diminution des doses

3.1. Avantages et intérêts 3.1.4. Masquer la toxicité du médicament. Ribavirine : prodrogue non toxique Viramidine : fonction amide primaire => induit toxicité hématologique

3.1. Avantages et intérêts 3.1.5. Améliorer la stabilité chimique du médicament Ex : Vasotop: ramipril ramiprilate Ramipril : ester résistant à l’acidité gastrique

3.2. Les limites des prodrogues Les inconvénients des prodrogues: - métabolites secondaires toxiques - Dépendance de la capacité enzymatique de l’individu (si malade) - Différences inter- individuelles - Excrétion avant l’activation de la prodrogue

Conclusion En plein essor en médecine humaine et vétérinaire De nombreux types et de nature différentes De nombreux intérêts très avantageux Des limites peu nombreuses mais non négligeables Un produit d’avenir à développer et à améliorer

Merci de votre attention